肿瘤分泌的TNF通过TNFR1/NF-κB信号通路诱导乳腺癌相关脂肪细胞中NCoA3上调的机制研究

推荐 为解决乳腺癌（BrCA）微环境中脂肪细胞行为改变的分子机制问题，研究人员探究了肿瘤分泌的TNF如何通过TNFR1/NF-κB信号通路诱导脂肪细胞中NCoA3的表达上调。结果表明，TNF阻断可减少NCoA3过表达及巨噬细胞募集，为靶向治疗提供了新策略。

　　

论文解读
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其复杂的肿瘤微环境在疾病的发生和发展中起着至关重要的作用。脂肪细胞作为乳腺肿瘤微环境中主要的细胞类型之一，其与肿瘤细胞之间的相互作用近年来备受关注。研究表明，肿瘤相关的脂肪细胞会释放多种促炎分子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-6、IL-1β以及趋化因子配体2（CCL2/MCP1），这些分子通过激活核因子κB（NF-κB）信号通路，促进单核细胞的募集并分化为巨噬细胞。然而，尽管已有证据显示邻近乳腺肿瘤的脂肪细胞会发生基因表达的重编程，但驱动这一过程的分子机制仍不清楚。

为了解决这一问题，来自阿根廷的研究人员开展了系统性的研究，旨在揭示乳腺癌相关脂肪细胞中NCoA3表达上调的分子机制。NCoA3（核共激活因子3）是p160类固醇受体共激活因子家族的成员，同时也是NF-κB的共激活因子，在多种人类癌症中过表达，包括乳腺癌。此前的研究发现，NCoA3在脂肪细胞分化过程中表达下降，而在乳腺癌相关的脂肪细胞中则呈现高表达，并伴随更多的促炎细胞因子的表达和分泌。基于这些发现，研究人员假设乳腺癌细胞分泌的TNF可能通过某种信号通路诱导脂肪细胞中NCoA3的表达上调。

在本研究中，研究人员首先通过细胞培养实验验证了乳腺癌细胞分泌的TNF是否能够诱导脂肪细胞中NCoA3的表达上调。他们使用了3T3-L1小鼠前脂肪细胞系，并用乳腺癌细胞T-47D的条件培养基（CM）进行刺激。结果显示，TNF的分泌确实导致了NCoA3表达的显著增加，这一过程依赖于NF-κB的转录活性。进一步的实验证明，使用TNF阻断剂可以有效抑制NCoA3的过表达，并减少巨噬细胞的募集，这与通过短发夹RNA（shRNA）下调NCoA3表达所观察到的效果相似。

为了深入探讨这一机制，研究人员还研究了TNF通过TNFR1（TNF受体1）激活NF-κB信号通路的详细过程。他们发现，TNF通过与TNFR1结合，激活下游的NF-κB信号通路，进而诱导NCoA3的表达上调。这一发现不仅揭示了乳腺癌细胞如何通过分泌TNF影响周围脂肪细胞的行为，还为靶向治疗提供了新的思路。

研究结果表明，乳腺癌细胞分泌的TNF通过TNFR1/NF-κB信号通路诱导脂肪细胞中NCoA3的表达上调，这一过程在乳腺癌相关脂肪细胞的炎症反应中起着关键作用。通过阻断TNF的作用，可以有效减少NCoA3的过表达及巨噬细胞的募集，从而减轻肿瘤相关的炎症反应。这一发现为乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶点，即通过靶向TNF或NF-κB信号通路来抑制肿瘤相关的炎症，进而改善乳腺癌患者的预后。

此外，研究人员还指出，NCoA3不仅在乳腺癌相关脂肪细胞中高表达，还在多种人类癌症中过表达，这提示NCoA3可能是一个普遍的促癌因子。因此，针对NCoA3的靶向治疗策略可能不仅限于乳腺癌，还可能适用于其他类型的癌症。

总之，这项研究揭示了乳腺癌细胞通过分泌TNF诱导脂肪细胞中NCoA3表达上调的分子机制，并强调了TNF阻断在减轻肿瘤相关炎症中的潜在治疗价值。这一发现为乳腺癌的治疗提供了新的思路和靶点，具有重要的临床意义。

研究方法
研究人员采用了多种细胞系，包括3T3-L1小鼠前脂肪细胞系、HEK293人类胚胎肾细胞系和T-47D人类乳腺癌细胞系，以及从IQUIBICEN-FCEN, UBA获得的J774A.1小鼠巨噬细胞系。通过条件培养基（CM）刺激脂肪细胞，并使用TNF阻断剂和shRNA技术来研究TNF对NCoA3表达的影响及其下游信号通路。

研究结果
研究表明，乳腺癌细胞分泌的TNF通过TNFR1/NF-κB信号通路诱导脂肪细胞中NCoA3的表达上调。TNF阻断剂的使用有效减少了NCoA3的过表达及巨噬细胞的募集，验证了TNF在这一过程中的关键作用。此外，NCoA3的过表达与乳腺癌相关脂肪细胞的炎症反应密切相关，提示其可能是一个重要的治疗靶点。

研究结论
乳腺癌细胞通过分泌TNF诱导脂肪细胞中NCoA3的表达上调，这一过程依赖于TNFR1/NF-κB信号通路。TNF阻断剂的应用可以有效减轻肿瘤相关的炎症反应，为乳腺癌的治疗提供了新的潜在策略。NCoA3作为一个关键的促炎因子，可能在多种癌症中发挥重要作用，值得进一步研究。