ECHS1基因缺陷通过抑制线粒体呼吸效率与ADRB2-PKA信号通路诱发Leigh综合征的机制及治疗新策略

研究人员针对ECHS1基因缺陷导致Leigh综合征（LS）的分子机制展开研究，发现新型复合杂合变异[c.724G>A/c.865G>A]通过损害线粒体呼吸效率、抑制ADRB2-PKA信号通路，导致细胞增殖障碍。通过激活PKA信号或靶向MUL1介导的蛋白降解，可恢复ATP生成速率，为LS治疗提供新靶点。

　　

论文解读

Leigh综合征（LS）是儿童最常见的线粒体疾病，表现为发育迟缓、代谢异常和神经退行性病变，目前已知113个基因与其相关，但针对ECHS1基因缺陷的致病机制仍不明确。ECHS1编码短链烯酰辅酶A水合酶1，参与脂肪酸β氧化（FAO）和缬氨酸代谢，其缺陷患者临床异质性显著，现有疗法效果有限。既往研究认为缬氨酸代谢障碍是主要病因，但低缬氨酸饮食未能改善神经发育，提示存在更深层机制。

为解决这一难题，深圳市妇幼保健院等单位的研究人员对一例汉族LS患儿家系展开研究，发现ECHS1新型复合杂合变异[c.724G>A (p.Glu242Lys)/c.865G>A (Asp289Asn)]，并通过多组学分析揭示其通过损害线粒体呼吸效率、抑制ADRB2-PKA信号通路导致疾病的新机制。相关成果发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》。

关键技术方法
研究采用全外显子测序鉴定变异，通过酶活性检测验证ECHS1功能丧失；利用海马能量分析仪检测ATP生成速率；免疫共沉淀（Co-IP）和蛋白质印迹（WB）分析ADRB2-PKA互作；通过MUL1敲除实验阐明变异蛋白降解机制；使用PKA激动剂（如Forskolin）进行功能挽救实验。

研究结果

1. 患者与遗传分析
患儿表现为典型LS症状（肌张力障碍、基底节病变），全外显子测序发现ECHS1复合杂合变异，父母为携带者。体外实验证实变异导致2-烯酰辅酶A水合酶活性降低50%，但细胞ATP总量未受影响。

2. 能量代谢与增殖缺陷
ECHS1缺陷细胞ATP生成速率下降40%，线粒体复合体I/II/IV活性降低，伴随细胞增殖抑制（增殖率减少35%）。提示能量供应效率不足是致病关键。

3. ADRB2-PKA信号轴调控
首次发现ECHS1与β₂-肾上腺素受体（ADRB2）直接互作，变异体抑制PKA磷酸化（降低60%）。过表达PKA催化亚基（PRKACA）或使用Forskolin激活通路可恢复ATP生成和增殖能力。

4. 蛋白稳定性机制
线粒体E3连接酶MUL1介导变异ECHS1的泛素化降解，敲除MUL1使变异蛋白水平恢复80%，为靶向干预提供新思路。

结论与意义
该研究突破性地揭示ECHS1缺陷通过双重机制致病：①直接损害线粒体呼吸链复合体组装，降低ATP生成效率；②通过ADRB2-PKA信号轴间接影响细胞增殖与神经发育。创新性提出激活PKA通路或抑制MUL1的干预策略，为LS精准治疗奠定基础。研究首次将ECHS1与神经发育信号通路关联，为理解代谢酶跨界调控提供范例，对其他线粒体疾病的机制研究具有启示意义。