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本综述聚焦前列腺癌（PCa）转移与耐药的关联，揭示两者通过雄激素受体（AR）信号通路、肿瘤微环境、PI3K/AKT 及 ERK 通路等共享机制相互促进。分析现有研究模型优劣势，指出现有疗法多聚焦单一方向，呼吁未来药物开发整合调控共同机制以实现双重抑制。
前列腺癌转移与耐药的共同机制及研究进展
一、前列腺癌的疾病负担与研究背景
全球老龄化及生活方式改变使前列腺癌（PCa）疾病负担持续加重。2022 年数据显示，其为男性第二大常见癌症及第五大癌症死亡原因，全球年新增病例 150 万，死亡 39.7 万。早期 PCa 多为局限性，手术、放疗等局部治疗预后良好，但约 6%–12% 患者初诊时已发生远处转移。转移灶可通过血液及淋巴系统扩散至骨、淋巴结、肺、肝等器官，显著降低生存预后 —— 局限性 / 区域性患者 5 年相对生存率近 100%，而远处转移者仅 37.9%。
转移性 PCa 治疗依赖联合疗法，单一药物常难以奏效。目前主要策略为雄激素剥夺治疗（ADT）联合内分泌或化疗，但频繁药物刺激易引发癌细胞耐药，如多西他赛化疗中位前列腺特异性抗原（PSA）应答持续仅 7–8 个月，提示深入探究转移与耐药机制对开发有效疗法至关重要。
二、转移与耐药的关联性及共享机制
传统认为转移与耐药分属不同研究领域，但近年证据表明二者通过特定信号通路及机制紧密关联，靶向共享通路或可同时抑制转移与逆转耐药。
（一）肿瘤微环境的关键作用
肿瘤微环境由癌细胞、基质、免疫细胞、血管等组成，其成分间相互作用不仅支持肿瘤生存与转移，还可诱导 PCa 细胞耐药。例如，免疫细胞分泌的细胞因子可重塑微环境，促进癌细胞上皮 - 间质转化（EMT）以增强侵袭能力，同时通过激活耐药相关转运蛋白减少药物蓄积。
（二）雄激素受体（AR）及其变异体 AR-V7
AR 作为 PCa 细胞表面重要转录因子，介导雄激素效应，在 PCa 发生发展中居核心地位。AR 激活可促进细胞增殖、生存及治疗抵抗，其变异体 AR-V7 与 ADT 耐药强相关，并显著增强转移潜能。研究表明，AR-V7 阳性患者对新一代 AR 抑制剂（如恩杂鲁胺）响应率显著降低，且更易发生骨转移。
（三）PI3K/AKT 与 ERK 信号通路
PI3K/AKT 和 ERK 通路调控细胞增殖、分化及代谢，其异常激活赋予 PCa 细胞治疗抵抗优势。PI3K/AKT 通路激活可通过抑制凋亡蛋白 BAX、上调抗凋亡蛋白 BCL-2 增强细胞存活，同时通过激活基质金属蛋白酶（MMPs）促进细胞外基质降解以利于转移。ERK 通路则通过磷酸化转录因子 ELK-1，诱导血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进肿瘤血管生成，为转移提供通路基础。
三、研究模型：体内与体外模型的优劣势
（一）体外细胞模型
细胞模型是研究转移与耐药的基础工具，研究者通过功能实验（如 Transwell 侵袭实验）、构建特定亚系（如高转移潜能细胞株 PC-3M）及长期药物暴露（如梯度浓度化疗药物处理建立耐药细胞系）优化模型，以模拟临床进展关键病理特征。优势在于成本低、操作可控，可精准研究单一机制；局限为缺乏体内微环境复杂性，难以完全反映真实生理状态。
（二）体内动物模型
包括移植瘤模型（如 SCID 小鼠皮下接种 PCa 细胞）、转基因小鼠模型（如 TRAMP 模型模拟自发 PCa 进展）及类器官模型。移植瘤模型可直观观察转移灶形成，类器官模型则能更好保留患者肿瘤异质性。体内模型优势为贴近临床环境，可研究细胞 - 微环境相互作用；不足为周期长、成本高，且受动物种属差异影响。
四、治疗现状与新兴疗法
（一）传统治疗局限
转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）及去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）现有治疗包括内分泌治疗、化疗及靶向治疗，但均面临耐药问题。例如，内分泌治疗初期有效率高，但多数患者 1–2 年内进展为 mCRPC，化疗则因毒性及耐药限制应用。
（二）新兴疗法进展
- 新型雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）：如阿比特龙、达罗他胺，通过更高效抑制 AR 信号传导，延缓 mHSPC 向 mCRPC 进展。
- 免疫治疗：PD-1/PD-L1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂在部分微卫星高度不稳定（MSI-H）PCa 患者中显示疗效，但整体响应率仍需提升。
- 放射性配体治疗：如 PSMA 靶向的镭 - 223，可精准靶向骨转移灶，减轻疼痛并延长生存，尤其适用于伴有骨转移的 mCRPC 患者。
- PARP 抑制剂：如奥拉帕利，对携带 BRCA1/2 等 DNA 修复基因突变的 PCa 患者有效，通过合成致死效应杀灭癌细胞。
五、结论与未来方向
本综述系统梳理 PCa 转移与耐药的共享机制，包括 AR/AR-V7、PI3K/AKT、ERK 通路及肿瘤微环境互作，强调现有研究多聚焦单一方向，缺乏对两者协同调控的关注。未来药物开发应优先整合调控共享机制，例如设计同时抑制 AR 信号及 PI3K/AKT 通路的双重抑制剂，或通过重塑肿瘤微环境增强免疫治疗敏感性。此外，开发更贴近临床的模型（如患者来源类器官）以精准筛选药物，结合液体活检动态监测耐药突变，将为 PCa 个性化治疗提供新策略。
