综述：非小细胞肺癌治疗与化疗耐药中的表观遗传机制

这篇综述系统阐述了表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等）在非小细胞肺癌（NSCLC）化疗耐药中的作用，揭示了表观遗传调控如何通过影响癌症干细胞（CSCs）可塑性和肿瘤微环境驱动耐药性，并探讨了靶向表观遗传修饰（如去甲基化剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi）联合化疗或免疫治疗（抗PD-1/PD-L1）的临床转化潜力，为克服NSCLC治疗瓶颈提供了新思路。

　　

Abstract

表观遗传机制在癌症发展和进展中发挥关键作用，涵盖DNA甲基化、染色质组织、组蛋白修饰和非编码RNA调控。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的85%，其预后较差主要归因于化疗耐药。靶向表观遗传修饰成为逆转耐药的新策略，通过阐明表观调控如何影响NSCLC耐药性，并开发相应药物，有望提高患者生存率和生活质量。

Introduction

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中NSCLC占比85%。铂类化疗仍是标准方案，但仅20-30%患者响应良好。表观遗传修饰（如DNA甲基化、ncRNA调控）在耐药中起核心作用。例如，ncRNA通过调控铁死亡（ferroptosis）影响NSCLC进展。靶向表观遗传网络可重塑癌症干细胞分化轨迹，为克服耐药提供多层面策略。

Epigenetic regulation: molecular mechanisms and cancer relevance

表观遗传学由Waddington于1942年提出，涉及DNA甲基化、组蛋白修饰等机制。在NSCLC中，吸烟可改变特定基因位点甲基化状态，驱动肿瘤发生。

DNA methylation and chemoresistance in NSCLC

DNA甲基化通过CpG岛甲基化沉默抑癌基因。例如，吸烟相关甲基化改变可能促进NSCLC发展。去甲基化药物如5-氮杂胞苷在临床试验中显示潜力。

Histone modification and chemoresistance in NSCLC

组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）的N端尾修饰（如乙酰化、甲基化）调控染色质结构。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可恢复耐药细胞对化疗的敏感性。

ncRNA

ncRNA（如miRNA、lncRNA、circRNA）占人类转录组的90%。miR-21通过抑制PTEN促进NSCLC耐药，而lncRNA MALAT1与转移相关。

Epigenetic therapies in NSCLC

表观遗传药物（如HDACi伏立诺他）联合化疗进入临床试验。靶向ncRNA（如抗miR-21寡核苷酸）也展现出前景。

Conclusions and perspectives

表观遗传调控是NSCLC耐药的核心环节。未来需开发特异性表观遗传药物，并探索其与免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）的协同作用。

Funding

本研究获华西医院学科卓越发展计划（ZYGD23017）、国家自然科学基金（82403197）等资助。

Acknowledgments

感谢BioRender提供的绘图支持。