基于D-A-D分子电子给体平面延伸策略构建电荷转移介导J聚集体实现NIR-II光热免疫治疗与细菌协同清除

本研究针对NIR-II光热治疗材料开发中J聚集体构建受限于分子骨架和复杂条件的难题，提出电子给体平面延伸策略，设计出具有电荷转移(CT)介导J聚集特性的D-A-D型小分子BDTT。通过BBTDT支架集成环稠合噻吩单元，实现可调控静电和π-π相互作用，获得ε1064达2.92×104 M-1cm-1、光热性能参数(ε×PCE)达1.99×104的纳米颗粒，联合PD-1显著增强深部肿瘤消融并实现高温杀菌，为肿瘤-感染协同治疗提供新方案。

　　

恶性肿瘤治疗长期面临手术切除不彻底、放化疗毒性大、术后感染风险高等多重挑战。尽管免疫检查点阻断疗法展现出前景，但其激发抗肿瘤免疫应答的效能仍有限。与此同时，近红外二区(NIR-II)光热治疗(PTT)因其非侵入性和时空可控性崭露头角，既能通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)激活抗肿瘤免疫，又能利用局部高热杀灭细菌。然而，现有光热剂普遍存在NIR-II吸收弱(ε<10³ M^-1cm^-1)、J聚集体构建依赖特定染料骨架等问题，严重制约治疗效果。

针对这些关键科学问题，由国内多机构联合团队在《Biomaterials》发表创新成果。研究人员突破传统J聚集体设计思路，提出电子给体平面延伸新策略，以苯并双噻二唑(BBTDT)为骨架，通过引入二噻吩并[3,2-b:2',3'-d]噻吩(DTT)单元，成功构建电荷转移(CT)介导的D-A-D型J聚集体。研究采用密度泛函理论计算指导分子设计，通过紫外-可见-近红外光谱、动态光散射等技术表征光学性质，结合体外细胞实验和荷瘤小鼠模型评估抗肿瘤及抗菌效果。

【结果与讨论】部分揭示：在分子设计层面，理论计算表明DTT单元的引入显著增强分子间静电相互作用(从-8.02增至-14.93 kcal/mol)和π-π堆叠能(达-13.7 kcal/mol)，促使分子形成理想的滑移堆积模式。这种CT介导的J聚集使BDTT纳米颗粒在1064 nm处获得2.92×10⁴ M^-1cm^-1的摩尔消光系数，光热转换效率(PCE)高达71.3%，性能参数(ε×PCE)超越已报道D-A-D型小分子。在生物应用方面，体内实验显示BDTT NPs联合PD-1抗体可使肿瘤完全消退率达83%，显著高于单用PD-1(17%)或PTT(33%)组。机制上，PTT诱导的ICD促使损伤相关分子模式(DAMPs)释放，包括ATP、钙网蛋白(CRT)和HMGB1，激活树突细胞成熟并增强CD8⁺ T细胞浸润。同时，该纳米系统对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的灭菌率分别达99.2%和98.7%。

【结论】部分强调：这项研究开创性地通过电子给体平面延伸策略实现CT介导J聚集体的可控构建，突破传统D-A-D分子NIR-II吸收弱的限制。所开发的BDTT纳米系统兼具优异光热性能和免疫调节功能，首次实现深部肿瘤消融与术后感染预防的协同治疗。该工作不仅为高性能NIR-II光热剂设计提供普适性分子工程策略，更为临床转化"肿瘤治疗-感染控制"一体化解决方案奠定基础。

研究获得国家自然科学基金(82102588, 22375102)、中国科协青年人才托举工程(2023QNRC001)等项目支持，彭飞、何流良、陈凯为共同第一作者。团队特别指出，这种模块化设计思路可拓展至其他共轭体系，为开发多功能诊疗平台开辟新途径。