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为探究内源性大麻素组（eCBome）和肠道微生物组在代谢及肥胖中的作用，研究人员对饮食诱导肥胖小鼠给予油酰乙醇胺（OEA），发现其可改善代谢、炎症等，调节 eCBome 和肠道菌群，为抗肥胖治疗提供新方向。
肥胖正以 “流行病” 之势席卷全球，尤其在高收入国家，它不仅是健康杀手，更因医疗负担成为社会难题。当前抗肥胖的营养和药物疗法有限，而越来越多证据表明，内源性大麻素系统（ECS）失调与肥胖密切相关。ECS 作为能量平衡的主要调节系统之一，其核心成员如花生四烯酸乙醇胺（AEA）和 2 - 花生四烯酰甘油（2-AG）通过作用于大麻素受体 CB1 和 CB2，在食欲、代谢调节中扮演关键角色。此外，肠道微生物组的紊乱也被证实与肥胖及代谢疾病紧密相连。然而，如何通过调节 ECS 和肠道菌群来对抗肥胖，仍是亟待攻克的科学难题。
来自意大利费德里科二世大学等机构的研究人员，在《Biomedicine》发表的研究中，聚焦于内源性大麻素类似物 —— 油酰乙醇胺（Oleoylethanolamide，OEA），深入探究其对饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的抗肥胖机制，重点关注肝脏炎症、线粒体功能、内源性大麻素组（eCBome）和肠道微生物组的动态变化。
研究主要采用了以下关键技术方法：将 6 周龄雄性 C57Bl/6J 小鼠分为标准饮食（STD）组和高脂饮食（HFD）组，喂养 18 周后，部分小鼠腹腔注射 OEA（起始剂量 2.5 mg/kg/ 天，后增至 3 mg/kg/ 天），持续 4 周。通过检测代谢参数（体重、摄食量、血脂、血糖等）、炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α 等）、氧化应激指标（MDA、GSH/GSSG）、线粒体功能（呼吸控制比、CPT 活性）、eCBome 脂质（AEA、2-AG、OEA 等）以及肠道菌群 16S rRNA 基因测序和短链脂肪酸（SCFAs）分析等，系统评估 OEA 的作用。
3.1 OEA 调节 HFD 小鼠的代谢特征
HFD 喂养 18 周后，小鼠体重显著高于 STD 组。OEA 对 STD 组小鼠体重无影响，但从第 2 周起降低 HFD 组小鼠体重，且不影响其摄食量。OEA 使两组小鼠脂肪量减少约 25%，改善 HFD 诱导的高血脂、高血糖和胰岛素抵抗，使 HOMA-IR 指数恢复正常。肝脏组织学显示，OEA 显著减少 HFD 小鼠肝细胞内饱和与不饱和脂肪沉积，恢复肝实质正常结构，电镜下可见其改善 HFD 导致的核膜损伤、内质网扩张和线粒体结构异常。
3.2 OEA 减轻全身和肝脏炎症及氧化应激
HFD 诱导小鼠血清和肝脏中 MCP-1、LPS、TNF-α 等炎症因子显著升高，OEA 则显著降低 HFD 组炎症因子水平，同时降低 ALT 和 AST 肝损伤指标。HFD 组小鼠循环 MDA 水平升高，SOD 活性降低，而 OEA 逆转了这些变化，提高 GSH/GSSG 比值及 NQO1、GST 等解毒酶活性，增强抗氧化能力。
3.3 OEA 增强 HFD 小鼠肝脏线粒体氧化能力
HFD 小鼠肝脏线粒体琥珀酸诱导的状态 3 呼吸速率降低，OEA 显著提高 HFD 组小鼠棕榈酰肉碱和琥珀酸介导的状态 3、4 呼吸速率，增强 CPT 活性，促进脂肪酸进入线粒体氧化。尽管 OEA 降低 HFD 组线粒体偶联度，但这可能通过增加底物氧化而非 ATP 合成，减少 ROS 生成，改善线粒体功能。
3.4 OEA 对 eCBome 的影响
HFD 普遍升高小鼠组织中 2-AG 和 AEA 水平，OEA 则降低小肠中 2-AG 含量，逆转 HFD 的影响。在空肠中，OEA 增加 PEA 水平，升高 EPEA 并降低 DHEA。此外，OEA 仅在 STD 组中增加肝脏 OEA 水平，对肠道 N - 酰基血清素的影响因肠段和饮食而异。
3.5 OEA 影响肠道微生物组，增加阿克曼菌丰度
肠道微生物组分析显示，饮食是菌群结构的主要驱动因素，OEA 对 STD 组菌群组成有显著影响，增加其香农多样性指数和 Akkermansia 属丰度，尤其在 HFD 组中趋势更明显。尽管 OEA 未显著逆转 HFD 诱导的 SCFAs 减少，但 Akkermansia 丰度与回肠 AA5HT 水平呈正相关，提示两者可能存在相互作用。
研究结论与讨论
本研究首次证实，OEA 通过多靶点机制对抗 HFD 诱导的肥胖及代谢并发症：①调节 eCBome，降低促代谢紊乱的 2-AG/AEA 水平，升高抗炎介质 EPEA；②改善肝脏线粒体功能，增强脂肪酸氧化并减少氧化应激；③重塑肠道菌群，增加有益菌 Akkermansia 丰度，虽对 HFD 组菌群影响有限，但提示其潜在的菌群调节价值。这些发现为靶向 ECS - 肠道菌群轴开发抗肥胖疗法提供了新候选分子，尤其是 OEA 对线粒体和菌群的双重调节作用，可能为代谢性疾病如非酒精性脂肪性肝病（MASLD）和胰岛素抵抗（IR）的治疗开辟新路径。未来研究可进一步探索 OEA 的肠道生物利用度优化及与菌群互作的分子机制，以推动其临床转化。
