综述：聚焦内皮细胞线粒体：格列净类药物新型治疗靶点？

这篇综述系统探讨了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过改善内皮细胞线粒体功能（如减少ROS生成、调节Ca2+稳态、增强NO生物利用度）来治疗心力衰竭（HF）的潜在机制，揭示了其超越降糖作用的心血管保护效应，为HFpEF等难治性心血管疾病提供了新的治疗视角。

　　

聚焦内皮细胞线粒体：格列净类药物新型治疗靶点？

心血管疾病治疗领域近年来迎来突破性进展，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）这类新型抗糖尿病药物展现出超越降糖的卓越心血管保护作用。本文将深入解析这类药物如何通过调控内皮细胞线粒体功能，成为对抗心力衰竭（HF）的利器。

1. 引言

SGLT2i最初作为降糖药开发，却意外展现出显著的心血管获益。这类药物不仅能降低血糖，更能减少心血管死亡和HF住院风险，这种效应在有无糖尿病的人群中均存在。研究发现，SGLT2i通过多重机制发挥作用：减轻炎症、氧化应激和纤维化，抑制交感神经系统过度激活，更重要的是改善心肌细胞线粒体功能和能量代谢。

血管功能障碍是HF进展的关键环节，主要表现为两种病理机制：冠状动脉阻塞性动脉粥样硬化和冠状动脉微血管功能障碍。内皮细胞（ECs）作为血管内壁的单层细胞，在HF发生发展中扮演着"哨兵"角色。生理状态下，ECs产生一氧化氮（NO）等介质，维持冠状动脉正常舒张；病理状态下则转化为促炎表型，导致微血管稀疏和功能障碍。

1. 葡萄糖转运与代谢

ECs主要依赖葡萄糖转运蛋白1和3（GLUT1/3）摄取葡萄糖。进入细胞的葡萄糖经糖酵解产生丙酮酸，后者可进入三羧酸循环或转化为乳酸。值得注意的是，ECs还利用脂肪酸和谷氨酰胺作为能量底物。代谢重编程与内皮激活密切相关：NF-κB-PFKFB3刺激的糖酵解促发炎症，而线粒体呼吸改善则产生抗炎效应。

1. 格列净类药物选择性

从天然产物根皮苷到现代SGLT2i，这类药物发展历程充满智慧。不同格列净类药物对SGLT亚型的选择性差异显著：恩格列净和达格列净高度选择性抑制SGLT2；卡格列净和索格列净是双SGLT2/SGLT1抑制剂；而贝格列净则更倾向于抑制SGLT1。这种选择性差异可能影响其心血管保护效应的强度和特点。

1. 对内皮细胞的影响

4.1 体外实验研究

大量研究证实，SGLT2i在0.1-50μM浓度范围内能显著改善ECs功能。恩格列净处理可减轻肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的线粒体和胞质活性氧（ROS）生成，增加NO产生。达格列净则通过激活SIRT1-PGC1α通路维持线粒体稳态。特别值得注意的是，卡格列净展现出独特的抗增殖和抗迁移作用，这可能与其抗动脉粥样硬化效应相关。

4.2 体内实验研究

动物实验进一步验证了体外发现：2-6周的恩格列净治疗可改善压力超负荷小鼠的NO生成；达格列净处理能增强apoE-/-小鼠的内皮依赖性舒张；卡格列净则减少动脉粥样硬化斑块形成。这些效应伴随着氧化应激减轻、黏附分子表达下降和eNOS磷酸化增加。

4.3 临床研究

临床研究主要采用血流介导的血管舒张功能（FMD）和反应性充血指数（RHI）评估内皮功能。多数研究表明，SGLT2i治疗显著改善糖尿病患者的内皮功能，这种效应独立于血糖控制。例如，恩格列净治疗3个月可使T2DM患者FMD提升1.5倍；达格列净能改善冠心病患者的冠状动脉微血管功能，使心肌血流储备（MFR）增加18%。

1. 潜在作用靶点

除SGLT2外，格列净类药物还可能通过抑制钠氢交换体1（NHE-1）和钠钙交换体（NCX-1）发挥作用。计算生物学研究显示，这类药物的糖基部分可与这些转运体的钠结合口袋相互作用，调节钙稳态和ROS生成，这种机制在缺乏SGLT2的情况下依然存在。

1. 线粒体保护机制

格列净类药物的内皮保护作用核心在于其对线粒体的多重调控：

• 通过NHE-1/NCX-1/PKC/NOX轴减少ROS生成
• 维持线粒体形态和功能完整性
• 增强NO生物利用度
• 诱导代谢可塑性，优化能量底物利用

这些机制共同构成了格列净类药物心血管保护的"线粒体假说"，为HFpEF等难治性疾病提供了新的治疗思路。

1. 结论

作为心力衰竭治疗的"游戏规则改变者"，格列净类药物通过独特的线粒体调控机制改善内皮功能。未来研究需要进一步阐明这些药物如何精确调控内皮能量代谢，以及如何将这一机制转化为更广泛的心血管疾病治疗策略。随着FMSF等新技术的应用，我们有望更深入理解这些药物对微循环的改善作用，为精准医疗开辟新途径。