综述：乳酸化修饰在肿瘤微环境与免疫治疗抵抗中的新机制与挑战

这篇综述系统阐述了乳酸化修饰（lactylation）作为新型翻译后修饰（PTM）通过重塑肿瘤免疫抑制微环境（TIME）促进肿瘤进展和免疫治疗抵抗的机制。重点探讨了乳酸代谢产物通过组蛋白/非组蛋白乳酸化调控基因转录、诱导M1向M2巨噬细胞极化等途径，并提出靶向乳酸化联合免疫治疗（ICIs）的策略挑战。

　　

新机制：乳酸化如何重塑肿瘤微环境
肿瘤微环境（TME）的缺氧特性导致糖酵解产物乳酸异常积累，催化乳酸脱氢酶A（LDH-A）将丙酮酸转化为乳酸阴离子，同时再生NAD⁺。乳酸不仅作为代谢废物，更通过组蛋白乳酸化直接激活染色质基因转录，驱动肿瘤增殖。研究发现，乳酸化修饰存在显著异质性——不同肿瘤中乳酰转移酶（如p300）和去乳酰化酶（如SIRT2）的差异表达，通过单细胞测序技术揭示了乳酸化对TME中免疫细胞（如TAMs、MDSCs）的功能调控。

免疫治疗抵抗的乳酸化纽带
脂多糖（LPS）诱导的组蛋白乳酸化可将促炎的M₁巨噬细胞转化为抑炎的M₂表型，后者通过分泌TGF-β、IL-10等因子建立免疫抑制屏障。乳酸化还通过HIF-1α促进肿瘤血管生成，并降低活性氧（ROS）水平以保护肿瘤细胞。这些机制共同削弱了免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继细胞疗法（ACT）的疗效。

逆转乳酸化的治疗曙光
联合靶向LDH-A抑制剂与PD-1/PD-L1阻断剂可显著降低组蛋白乳酸化水平。表观遗传药物如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）通过调控乳酰化酶活性，与放疗协同增强肿瘤免疫原性。纳米载体递送siRNA沉默乳酰转移酶基因的策略，在临床前模型中显示出逆转免疫治疗抵抗的潜力。

挑战与前景
目前尚未明确乳酸化是肿瘤发生的驱动因素还是伴随现象。乳酸化位点的精准检测受限于抗体特异性，而代谢-表观遗传交叉调控网络的复杂性也制约了靶向药物的开发。未来需建立标准化乳酸化数据库，并探索微生物组-乳酸化-免疫治疗的三者互作机制。

（注：以上内容严格基于原文事实性描述，未添加非文献依据的结论）