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本综述聚焦壳聚糖（CS）纳米载体在胶质母细胞瘤治疗中的应用。阐述其凭借生物相容性、可降解性、阳离子特性及血脑屏障（BBB）穿透能力等优势，结合配体修饰等策略，有效靶向肿瘤并克服传统治疗局限，展望其临床转化潜力。
胶质母细胞瘤的严峻现状与传统治疗困境
胶质母细胞瘤是起源于脑或脊髓支持组织的恶性脑肿瘤，占中枢神经系统肿瘤的 14.5%、恶性肿瘤的 48.6%，男性更易患病。其恶性程度高（世界卫生组织分级 IV 级为最恶性），具有免疫逃逸、肿瘤异质性等特点，与 EGFR、MDM2、PTEN、TERT 启动子等基因突变及 RTK/RAS/PI3K、P53、RB 等信号通路改变密切相关。
患者中位生存期仅 12-15 个月，五年生存率低于 10%。传统治疗手段包括放疗、化疗（如替莫唑胺 TMZ，半衰期约 1.8 小时，脑内生物利用度低）和手术，但面临诸多挑战：血脑屏障（BBB）及血脑肿瘤屏障阻碍药物递送，肿瘤间及肿瘤内异质性导致单一药物治疗无效，癌细胞因 DNA 修复机制等对放化疗耐药，细胞外基质致密、间质压力高限制药物扩散，癌症干细胞易引发复发，且传统治疗副作用显著（如神经毒性、骨髓抑制等）。
纳米技术的突破与壳聚糖的独特优势
纳米技术为解决上述难题带来希望。纳米载体（NPs）可提高药物在肿瘤组织的定位性、减少副作用、克服耐药机制，还能装载多种药物或结合成像剂用于诊疗一体化，近红外（NIR）光学成像引导的治疗（如荧光成像 FLI、光声成像 PAI）可实现实时精准治疗与监测。然而，许多合成纳米载体存在易被免疫系统清除、生物相容性和毒性等问题。
壳聚糖（CS）作为天然多糖，经甲壳素脱乙酰化得到，是唯一带正电荷的碱性天然多糖，具有生物相容性、可降解性、低毒性等优点。其阳离子特性可改善药物吸收、延长滞留时间，实现可控、持续及刺激响应性药物释放；黏附性有助于肿瘤靶向；还可通过短暂打开紧密连接实现跨血脑屏障的非侵入性递送。此外，壳聚糖纳米颗粒（CS NPs）具有抗血管生成、抗氧化、免疫增强和诱导凋亡等作用，可通过产生活性氧（ROS）引发线粒体和内质网应激，诱导癌细胞凋亡。
壳聚糖纳米载体的构建策略与应用
药物递送特性与载体构建
壳聚糖的理化特性（如电荷、分子量等）可通过与其他聚合物（如聚乙二醇 PEG）复合或表面修饰（如接枝配体）调控，以优化其靶向性和药物释放行为。常见的壳聚糖基纳米载体包括纳米球、核壳纳米颗粒、混合纳米颗粒等，可通过被动扩散或外部刺激（如电场、超声、配体 - 受体相互作用）将药物递送至肿瘤部位，并在肿瘤微环境（如 pH、酶、光）刺激下释放药物。
血脑屏障穿透与肿瘤靶向机制
血脑屏障由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞终足和毛细血管基底膜组成，其紧密连接和酶屏障限制了药物向脑内的递送。壳聚糖通过阳离子特性与带负电荷的血管内皮细胞表面相互作用，短暂打开紧密连接，促进纳米载体跨血脑屏障运输。通过修饰转铁蛋白、叶酸、抗体、适配体等配体，可进一步增强壳聚糖纳米载体对胶质母细胞瘤细胞的特异性识别和结合能力，实现主动靶向。
临床前研究与治疗效果
多项研究证实，壳聚糖纳米载体在胶质母细胞瘤的临床前模型中展现出良好疗效。例如，装载化疗药物（如紫杉醇、阿霉素）的壳聚糖纳米颗粒可提高药物在肿瘤内的蓄积量，增强抗肿瘤效果，减少对正常组织的毒性；结合基因治疗（如小干扰 RNA siRNA、质粒 DNA）可沉默关键致癌基因（如 EGFR），抑制肿瘤生长和血管生成；与光热治疗、光动力治疗等联合应用，可通过多模态治疗进一步提高疗效。
挑战与未来展望
尽管壳聚糖纳米载体在胶质母细胞瘤治疗中显示出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战。血脑屏障穿透效率有限，需进一步优化载体设计（如粒径、电荷、表面修饰）以提高脑内蓄积量；大规模生产的标准化和可重复性问题亟待解决，需建立稳定的制备工艺和质量控制标准；壳聚糖来源的多样性（如不同脱乙酰度、分子量）可能导致载体性能差异，需明确其构效关系；长期毒性和生物相容性数据不足，需开展更深入的体内研究。
未来研究方向包括：开发多功能壳聚糖纳米载体（如集成像、治疗、监测于一体），实现更精准的诊疗；探索与免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）的联合应用，克服肿瘤免疫逃逸；利用基因编辑技术（如 CRISPR/Cas9）结合壳聚糖纳米载体，针对特定基因突变进行个性化治疗；深入研究壳聚糖与肿瘤微环境的相互作用机制，以设计更智能的响应型载体。
结论
壳聚糖凭借其独特的理化和生物学特性，在胶质母细胞瘤的纳米治疗中具有显著优势。其构建的纳米载体在克服血脑屏障障碍、提高药物靶向性和疗效、减少副作用等方面展现出良好前景。尽管面临临床转化的挑战，随着纳米技术、材料科学和分子生物学的不断发展，壳聚糖纳米载体有望为胶质母细胞瘤的治疗带来新的突破，改善患者预后。
