重症患者持续低效透析中多黏菌素的群体药动学特征及个体化给药策略研究

推荐：针对重症患者接受持续低效透析(SLED)时多黏菌素甲磺酸盐(CMS)给药方案缺乏数据的问题，研究人员通过前瞻性群体药动学(popPK)研究，揭示了SLED期间多黏菌素清除率显著升高(3.49 L/h)的特性，并基于蒙特卡洛模拟提出包含负荷剂量的个体化方案，为临床优化抗菌治疗与降低肾毒性风险提供依据。

　　

随着多重耐药(MDR)革兰阴性菌(GNB)感染的全球蔓延，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌引发的重症感染成为临床严峻挑战。多黏菌素作为"最后防线"药物，其前体多黏菌素甲磺酸盐(CMS)的合理使用对合并肾功能障碍的重症患者尤为重要。然而，持续低效透析(SLED)这一兼具间歇性和连续性血液透析特点的混合模式，显著改变了CMS及其活性代谢产物多黏菌素的药动学行为，但相关研究长期匮乏。

针对这一空白，来自Siriraj医院和澳大利亚国立卫生与医学研究委员会(NHMRC)的研究团队在《Clinical Microbiology and Infection》发表了一项开创性研究。该工作首次系统阐明了SLED对多黏菌素处置的影响机制，通过前瞻性交叉设计纳入13例接受SLED的重症患者，在非SLED日(单次150mg CBA剂量)和SLED日(每12小时150mg CBA)分别采集系列血样、尿液和透析液样本，采用高效液相色谱(HPLC)定量分析，建立群体药动学模型并进行蒙特卡洛模拟。

关键技术包括：1)前瞻性交叉设计研究SLED与非SLED日的药动学差异；2)基于HPLC的CMS/多黏菌素精准检测；3)非线性混合效应建模(NONMEM)构建群体药动学模型；4)蒙特卡洛模拟评估不同给药方案的目标达成概率(PTA)。

患者特征与药动学特征
13例患者(中位APACHE II评分30)均存在急性肾损伤，53.8%合并慢性肾病。群体分析显示，多黏菌素符合一室模型特征，SLED清除率(3.49 L/h)是非SLED日体清除率(1.69 L/h)的2倍，占SLED日总清除的67.4%。分布容积为50.2 L，半衰期在SLED期间缩短至6.7小时(非SLED日为20.6小时)。

蒙特卡洛模拟结果
比较临床现行方案(方案1：SLED日每12小时150mg CBA)与目标优化方案(方案2)发现：方案1虽能达到平均血药浓度(C_avg)≥2 mg/L的目标，但60%患者C_avg≥4 mg/L可能增加肾毒性风险；方案2在保证基础疗效同时，将高暴露患者比例控制在30%以下。

讨论与意义
该研究首次量化了SLED对多黏菌素清除的显著影响(3.49 vs 1.69 L/h)，解决了既往仅4例SLED患者数据参考性不足的问题。提出的"SLED日剂量加倍"策略和负荷剂量方案，为国际共识指南的更新提供了III级证据。研究创新性体现在：1)交叉设计分离个体间变异(IIV 20.6%)与个体内变异(IOV 42.1%)；2)首次建立SLED专属药动学模型；3)通过透析液浓度验证了模型准确性(透析液/血浆浓度比0.181)。

这些发现直接指导临床实践：对于接受6-8小时SLED的患者，建议采用300mg负荷剂量后，SLED日每12小时给予150mg CBA，非SLED日改为每日单次给药。该方案平衡了疗效与安全性，尤其对合并慢性肾病的重症患者具有重要价值，为精准抗菌治疗树立了新范式。