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本文聚焦肝内胆管癌（ICC）抗 PD-1/PD-L1 治疗，综述通过重塑肿瘤免疫微环境（TIME）、识别高响应亚型及探索联合治疗分子靶点以增强疗效或逆转耐药的研究进展，为临床治疗和转化研究提供方向。
肝内胆管癌（ICC）是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二大原发性肝癌，恶性程度高且治疗选择有限。对于无法手术切除的晚期或复发性 ICC 患者，非手术治疗成为主要手段。近年来，免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）单药或联合治疗展现出潜力。
PD-1（程序性细胞死亡蛋白 1）是一种 I 型跨膜糖蛋白，主要表达于肿瘤浸润淋巴细胞，其配体 PD-L1 主要表达于肿瘤细胞和抗原呈递细胞（APCs）。作为知名免疫检查点分子，PD-1 是人体免疫系统免疫耐受的关键介质，通过抑制 T 细胞功能帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。抗 PD-1/PD-L1 疗法虽在 ICC 临床广泛应用，但响应率低限制了患者获益。
肿瘤免疫微环境（TIME）中的细胞成分
随着免疫治疗的普及，TIME 对治疗疗效的影响日益受到关注。肿瘤组织内的肿瘤细胞、免疫细胞、细胞表面分子及细胞因子共同构成 TIME，其中阻断抗肿瘤免疫反应或促进免疫逃逸的成分称为促肿瘤免疫细胞。肿瘤可通过招募促肿瘤免疫细胞逐渐逃避免疫监视。
ICC 亚型
ICC 的多样临床症状、病理特征和分子表达谱表明肿瘤生物学行为异质性及预后差异。基于多组学分析和测序数据揭示的 ICC TIME 中免疫细胞组成和 PD-1/PD-L1 表达分布，可识别不同亚型以筛选对抗 PD-1/PD-L1 治疗可能响应良好的患者群体。本质上，这些差异有助于精准治疗策略的制定。
潜在靶点
超 60% 的胆管癌至少存在一种基因突变。大规模基因组研究已确定 ICC 的主要驱动基因，包括 TP53、KRAS、IDH1/2、ARID1A、SMAD4 和 BAP1 等常见突变基因。对 122 例中国 ICC 患者样本进行的下一代测序分析 417 个基因的遗传谱，同样显示 TP53、KRAS 和 ARID1A 是最常见突变基因。
未来方向
目前缺乏广泛接受的可准确预测 ICC 中抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗疗效的生物标志物或工具。干扰素 -γ 相关基因表达特征评分（IFN-γ score）与肿瘤突变负荷（TMB）的组合已有效预测黑色素瘤对 ICIs 的响应。类似地，STK11 或 KEAP1 突变及治疗后循环肿瘤 DNA 水平下降与 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗预后改善相关。
结论
ICC 的高恶性程度和化疗耐药性亟需新治疗策略。免疫治疗尤其是 ICIs 因在多种实体瘤中的显著疗效备受关注，但 ICC 中免疫治疗总体响应率仍有限。本综述全面讨论 ICC 抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗的最新进展，总结增强 ICIs 疗效或逆转 ICC 相关耐药的多种策略，为临床医生选择最佳治疗方案和转化研究人员提供新方向。
