连续低浓度锑(III)暴露诱导Caco-2肠上皮细胞炎症、凋亡及内质网应激的分子机制研究

推荐 为解决锑(Sb)作为食品包装材料迁移污染导致的人体健康风险问题，研究人员以人肠上皮Caco-2细胞为模型，系统评估了低浓度Sb(III)暴露对肠屏障功能的损伤效应。研究发现Sb(III)通过激活NF-κB炎症通路、诱导氧化应激及内质网应激（UPR标志物XBP-1s、CHOP上调）触发细胞凋亡，并证实抑制内质网应激可显著缓解毒性。该研究为限制Sb工业应用以降低健康危害提供了理论依据。

　　

论文解读
锑（Sb）作为全球产量排名第63位的金属元素，其三价形态Sb(III)因高迁移性和毒性备受关注。流行病学证据显示，长期摄入含锑食品包装材料释放的金属污染物与肠道炎症性疾病（如炎症性肠病IBD）发病率上升存在关联。然而，现有研究多聚焦于急性暴露或非肠道模型，缺乏对低剂量长期暴露致肠上皮损伤机制的系统解析。本研究通过体外模拟人体经口摄入途径，以人结肠腺癌细胞系Caco-2为研究对象，揭示了Sb(III)在纳摩尔浓度下持续作用引发的级联毒性效应。

研究团队采用Caco-2细胞分化模型，模拟人体肠上皮屏障功能，系统评估了0.5-100 nM SbCl?暴露对细胞生理功能的动态影响。关键实验技术包括蛋白质印迹法（Western blot）检测NF-κB通路相关蛋白（p-p65、IκBα）、凋亡标志物（Bcl-2、Bax、Caspase-3）及内质网应激分子（XBP-1s、CHOP、GRP78）的表达水平；流式细胞术定量活性氧（ROS）浓度；实时荧光定量PCR验证UPR相关基因转录水平变化。特别地，通过特异性内质网应激抑制剂牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）干预实验，明确了内质网应激在Sb(III)诱导损伤中的核心调控作用。

研究结果表明，Sb(III)暴露显著激活NF-κB信号通路，表现为p-p65蛋白表达量较对照组增加3.2倍（p<0.01），同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2表达（下降47%），促进促凋亡因子Bax（上升2.8倍）及Caspase-3活化（切割片段增加3.5倍）。氧化应激层面，细胞内ROS水平在50 nM Sb(III)处理24小时后达到峰值（较基线升高6.3倍），伴随线粒体膜电位显著降低。内质网应激相关指标显示，XBP-1s mRNA转录水平上调5.1倍，磷酸化eIF2α（p-eIF2α）蛋白表达量增加4.3倍，ATF4及CHOP蛋白均呈现剂量依赖性累积。值得注意的是，SIRT1信号通路被激活以应对内质网应激，但其保护作用未能完全抵消Sb(III)的毒性效应。

研究结论强调，低浓度Sb(III)通过多途径协同作用破坏肠上皮屏障完整性：首先激活NF-κB引发炎症风暴，继而通过线粒体途径诱导细胞凋亡，同时触发未折叠蛋白反应（UPR）失衡导致内质网应激持续积累。TUDCA干预实验证实，阻断内质网应激可显著降低Caspase-3活性（抑制率达68%），表明靶向UPR可能是缓解Sb毒性的潜在策略。该发现对重新评估食品接触材料中锑化合物的安全阈值具有重要公共卫生意义，提示需严格控制工业生产过程中锑向食品的迁移量。

本研究局限性在于仅采用体外细胞模型，未考虑体内复杂代谢环境的影响。未来研究应结合动物实验验证关键发现，并探索Sb(III)与其他环境污染物（如微塑料、重金属）的联合毒性效应。研究机构通过系统阐明Sb(III)的分子毒理机制，为制定更严格的食品安全标准提供了科学依据，同时也为开发新型金属解毒剂指明了方向。