综述：溶酶体贮积症神经元病型基因治疗现状与展望

本综述系统阐述了溶酶体贮积症（LSDs）中神经元病型（nLSDs）的基因治疗进展，重点分析腺相关病毒（AAV）与慢病毒（LV）载体技术的差异及临床应用瓶颈。通过对比体外（ex-vivo）与体内（in-vivo）治疗策略，指出新生儿筛查与联合疗法对突破治疗时效性限制的关键作用，并呼吁建立跨学科协作机制加速创新疗法转化。

　　

溶酶体贮积症（LSDs）作为一类由单基因缺陷导致的代谢性疾病，其神经元病型（nLSDs）因累及中枢神经系统（CNS）而成为基因治疗的研究焦点。本文首先概述LSDs的分类及临床特征，指出其中6种无中枢神经病变，而Fabry病仅通过脑血管病变影响CNS。神经元病型LSDs的典型特征为毒性底物蓄积引发的神经退行性变，多数患儿在婴儿期即出现发育迟缓与进行性神经系统症状。

基因治疗领域中，AAV载体因其高效转导神经元的能力成为主流选择，尤其AAV9、AAVrh10等血清型可穿透血脑屏障（BBB）。临床试验显示，AAV疗法在治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）与芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症中取得突破，但其免疫原性与剂量限制性毒性仍是重大挑战。例如，高剂量AAV9可引发肝毒性与凝血异常，需配合免疫调节剂使用。此外，AAV载体存在低频整合风险，可能诱发插入突变，尽管目前尚无临床证据支持这一假设。

相比之下，慢病毒（LV）载体凭借其整合特性与靶向造血干细胞（HSCs）的能力，在黏多糖贮积症I型（MPS IH）与异染性脑白质营养不良（MLD）的体外基因治疗中表现突出。LV整合至宿主基因组的半随机特性降低了激活原癌基因的风险，其自灭活（SIN）设计进一步提升了安全性。临床数据显示，经基因修饰的自体CD34+ HSCs移植可长期表达治疗性酶，有效改善MPS IH患者的症状，但存在治疗时效延迟问题——从采集到回输需6-8周，且需清髓预处理。

针对nLSDs的治疗时效性瓶颈，研究者提出联合疗法策略：通过酶替代疗法（ERT）暂时稳定病情，同时推进基因治疗进程。例如，CLN2型贝敦氏病已获批鞘内注射Cerliponase Alfa作为CNS递送ERT方案，但其疗效受限于早期干预窗口。此外，新生儿筛查与生物标志物的开发被强调为缩短诊断周期的关键措施，如利用代谢组学数据预测疾病进展轨迹。

在技术创新层面，CRISPR基因编辑技术已在镰状细胞贫血症中实现临床转化，其通过调控BCL11A基因表达激活胎儿血红蛋白的策略为LSDs提供了新思路。未来方向包括开发非病毒载体以提高递送效率、优化AAV组织靶向性，以及建立标准化生物标志物体系以加速临床试验进程。跨学科协作与监管框架革新亦被呼吁，以确保高风险疗法的安全性与可及性。