基于机器学习模型与暴露-反应分析优化儿童免疫介导性肾病中霉酚酸酯精准给药策略

本研究针对儿童免疫介导性肾病中霉酚酸酯（MMF）个体化给药难题，通过整合513例中国患儿药代动力学数据，构建群体药动学（PopPK）模型与7种机器学习（ML）模型。结果显示随机森林（RF）模型预测性能最优，SHAP分析揭示血浆白蛋白、钙及肝肾功能标志物为霉酚酸（MPA）暴露关键预测因子，并确定AUC0-12 h>30 mg·h/L的治疗阈值。研究首次提出基于体重-白蛋白分层的给药方案，为儿童免疫性肾病精准治疗提供新范式。

　　

在儿童免疫介导性肾病的治疗领域，霉酚酸酯（MMF）作为核心免疫抑制剂虽广泛应用，却长期面临两大困境：一是其活性代谢产物霉酚酸（MPA）存在显著个体间药代动力学差异，二是缺乏针对非狼疮性肾病的暴露阈值标准。当前临床依赖经验性给药，导致部分患儿因MPA暴露不足而疾病进展，或过量引发不良反应。更棘手的是，传统群体药动学（Population Pharmacokinetics, PopPK）模型在捕捉复杂临床变量相互作用时存在局限，而新兴机器学习（Machine Learning, ML）技术虽具潜力，其"黑箱"特性又阻碍临床转化。

南京医科大学附属儿童医院的研究团队开展了一项创新研究，通过整合513份MPA浓度数据（来自171例中国患儿），首次将PopPK模型与7种ML算法结合，并引入SHAP（SHapley Additive exPlanations）可解释性分析。研究不仅验证了体重和血浆白蛋白对MPA清除率（CL/F）的影响，更发现碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶等肝肾功能标志物的预测价值。论文发表于《European Journal of Pharmaceutical Sciences》，为儿童免疫性肾病精准治疗树立了新标杆。

研究采用三大关键技术：1）基于NONMEM的两室PopPK建模，纳入171例1-18岁患儿的三时间点（C₀、C_0.5h、C_2h）浓度数据；2）Lasso-反向淘汰法筛选28个特征后，构建包括随机森林（RF）、XGBoost等7种ML模型；3）通过20例难治性肾病综合征患者开展暴露-反应分析，测定MPA疗效阈值。

【研究结果】
3.1 患者与数据
队列涵盖紫癜性肾炎、IgA肾病等四大病种，训练集/测试集按4:1划分。相关性热图显示体重-年龄、白蛋白-直接胆红素存在强关联（r>0.7）。

3.2 PopPK模型开发
最终模型显示CL/F=10.8×(ALB/42.20)^-1.33×(WEIGHT/4200)^0.831，Bootstrap验证参数偏差<10%。固定吸收速率常数（K_a=4.0 h^-1）的敏感性分析证实模型稳健性。

3.3 模型比较
RF模型在测试集表现最优，预测AUC_{0-12 h}的MDAPE（中位绝对百分比误差）仅14.3%，优于PopPK模型的21.7%。DNN虽在全局浓度预测领先，但RF对关键药动学参数（C_trough、AUC）预测更精准。

3.4 模型解释
SHAP分析揭示：白蛋白和血钙是C_trough首要影响因素（图5a），而狼疮肾炎诊断显著影响C_2h，提示炎症状态改变药物分布。

3.5 暴露-反应分析
难治性肾病组中，AUC_{0-12 h}与24小时尿蛋白降低显著相关（r=-0.52），线性回归确定28.24 mg·h/L为疗效阈值，最终采用30 mg·h/L作为统一目标。

3.6 给药方案
按年龄-性别-体重-白蛋白分层模拟，推荐男性剂量125-1000 mg（女性至875 mg），其中16岁以上肥胖患儿需最高剂量（图7）。

【结论与意义】
该研究通过多模型融合策略，首次系统阐明中国儿童免疫性肾病中MPA的暴露决定因素。RF模型超越传统PopPK的表现，证实ML在复杂药动学场景的应用价值。提出的"白蛋白-体重"分层给药方案，将临床经验转化为量化标准，尤其对超说明书用药的肾病类型（如IgA肾病）具有重要指导意义。研究创新点在于：1）发现肝肾功能标志物与MPA暴露的未知关联；2）确立非狼疮性肾病MPA阈值；3）开发可解释的ML-TDM（治疗药物监测）框架。未来可扩展至其他免疫抑制剂，推动儿科精准用药发展。