虾青素通过调控Notch-1信号通路及miRNAs抑制DMBA诱导的乳腺癌发展

推荐 为解决乳腺癌治疗中传统化疗药物毒副作用大、疗效有限的问题，研究人员以Sprague-Dawley雌鼠为模型，探讨了天然酮类胡萝卜素虾青素（ASX）单独或联合阿霉素（DOX）对7,12-二甲基苯并蒽（DMBA）诱导的乳腺肿瘤的抑制作用。研究发现，ASX可通过上调miR-34a抑制Notch-1蛋白表达，阻滞细胞周期并促进凋亡，同时下调促血管生成因子VEGF，其与DOX联用效果更显著，为乳腺癌治疗提供了新思路。

　　

论文解读
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下，严重威胁女性健康¹。尽管现有治疗手段如手术、放疗和化疗取得了一定进展，但传统化疗药物的毒副作用和高复发率仍是亟待解决的问题²。近年来，天然产物的抗肿瘤活性受到广泛关注，其中虾青素（Astaxanthin，ASX）因其强抗氧化能力和多靶点抗肿瘤效应成为研究热点³。然而，其在乳腺癌中的具体分子机制尚未完全阐明。为此，埃及Pharos大学药学院的研究团队以7,12-二甲基苯并蒽（DMBA）诱导的雌性Sprague-Dawley大鼠乳腺癌模型为研究对象，系统评估了ASX单独或联合阿霉素（DOX）的抗肿瘤效果及其分子机制。

研究采用DMBA诱导建立乳腺癌模型，并将大鼠分为正常对照组、DMBA组、ASX处理组（25 mg/kg/天）、DOX处理组（2 mg/kg/周）及联合用药组。通过蛋白质印迹（Western blot）、实时定量PCR和免疫组化等技术，重点分析了Notch-1信号通路及相关miRNAs的表达变化。结果显示，ASX显著降低了Notch-1蛋白水平，其机制与上调miR-34a有关。miR-34a通过抑制Cyclin D1和Survivin表达，促进p21和Bax活化，从而阻滞细胞周期于G1期并诱导凋亡⁴。此外，ASX还下调了促炎因子NF-κB和促血管生成因子VEGF的表达，其机制分别与miR-146a和miR-210的抑制作用相关⁵。联合用药组在上述指标中均表现出协同增效作用，病理切片进一步证实了ASX的抑瘤效果。

关键实验方法
本研究采用DMBA诱导雌性Sprague-Dawley大鼠建立乳腺癌模型，分组后分别给予ASX（口服）、DOX（腹腔注射）或联合干预。通过蛋白质印迹检测Notch-1、NF-κB、VEGF等蛋白表达，实时定量PCR分析miR-34a、miR-146a和miR-210的水平变化，免疫组化验证关键蛋白的定位与表达强度。

研究结果

1. Notch-1通路调控：DMBA组Notch-1蛋白表达较正常组升高5.37倍，而ASX、DOX及联合用药组分别降低至50.8%、51.2%和67.7%（图2A、C）。
2. miRNA网络：ASX上调miR-34a表达，抑制Cyclin D1和Survivin，促进p21和Bax活化，阻滞细胞周期并诱导凋亡；同时下调miR-146a和miR-210，减少NF-κB和VEGF表达，抑制血管生成（图S1、S3）。
3. 协同效应：联合用药组在Notch-1抑制、凋亡促进及血管生成抑制方面均显著优于单一用药组（P<0.05）。

结论与意义
本研究首次证实ASX通过调控Notch-1/miRNA轴发挥抗乳腺癌作用，其机制涉及细胞周期阻滞、凋亡诱导和血管生成抑制。ASX与DOX的协同效应为优化乳腺癌治疗方案提供了理论依据，提示ASX可能成为化疗增敏剂或辅助治疗药物。未来需进一步探索其在临床前研究中的安全性及剂量优化策略。

1. Arnold M, et al. Global burden of breast cancer. Lancet Oncol. 2022.
2. Siegel RL, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2023.
3. Brotosudarmo THP, et al. Astaxanthin: A review. Mar Drugs. 2020.
4. Yin K, et al. MiR-34a in cancer. J Hematol Oncol. 2020.
5. Yang Y, et al. MiR-210 in angiogenesis. Oncogene. 2023.