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为探究 AKT 抑制剂 Ipatasertib 联合阿比特龙对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的疗效，研究人员开展 III 期 IPATential150 试验。结果显示，联合用药未改善总生存（OS），但探索性分析发现 PIK3CA/AKT1/PTEN 通路改变患者或受益，为精准治疗提供方向。
论文解读
在前列腺癌的治疗领域，转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）一直是临床难题。这类患者的中位生存期不足 3 年，且随着病情进展，几乎都会对现有疗法产生耐药性。mCRPC 具有高度的基因组异质性，这不仅导致治疗抵抗的产生，也使得精准靶向治疗的发展面临挑战。AKT 信号通路在约 50% 的前列腺癌中异常激活，其中抑癌基因 PTEN 的缺失是该通路激活的常见原因，PTEN 缺失在 mCRPC 患者中发生率达 40%-50%，且与不良预后相关。因此，靶向 AKT 通路成为潜在的治疗策略，Ipatasertib 作为一种选择性 ATP 竞争性小分子抑制剂，可抑制 AKT 的三种亚型，在早期研究中显示出对特定生物标志物亚组患者的临床获益，但仍需更大规模的验证。
为进一步明确 Ipatasertib 联合阿比特龙在 mCRPC 中的疗效及生物标志物特征，来自全球多个研究机构的科研团队开展了 IPATential150 III 期随机双盲试验。该研究旨在评估 Ipatasertib 联合阿比特龙对比安慰剂联合阿比特龙作为一线治疗的效果，尤其关注 PTEN 状态对疗效的影响。研究结果发表在《European Urology》，为 mCRPC 的靶向治疗提供了重要数据。
研究关键技术方法
研究采用了多种关键技术进行生物标志物分析：
- 免疫组化（IHC）：使用 VENTANA PTEN SP218 检测肿瘤 PTEN 状态，定义 PTEN 缺失为≥50% 肿瘤区域无 PTEN 染色。
- 下一代测序（NGS）：通过 FoundationOne CDx 检测 PTEN 及其他基因组变异，包括 PIK3CA、AKT1 等通路相关基因。
- RNA 测序：利用 TruSeq RNA Access 分析 PTEN mRNA 表达水平。
- 基因集富集分析：采用单样本基因集富集分析计算通路评分，评估关键生物通路的活性。
研究纳入全球 1101 例 mCRPC 患者，随机分为 Ipatasertib + 阿比特龙组和安慰剂 + 阿比特龙组，中位随访 33.9 个月。
研究结果
3.1 最终总生存期（OS）结果
- PTEN 缺失（IHC）亚组：Ipatasertib 组中位 OS 为 36.8 个月，安慰剂组为 35.8 个月，分层风险比（sHR）0.94（95% CI 0.76-1.17，P=0.57），未达统计学显著差异。
- 意向治疗（ITT）人群：Ipatasertib 组中位 OS 39.4 个月，安慰剂组 36.5 个月，sHR 0.91（95% CI 0.78-1.06），因检验层级问题未正式检验。
3.2 探索性 PTEN 分析
- NGS 定义的 PTEN 缺失亚组：Ipatasertib 组中位 OS 36.8 个月，安慰剂组 29.8 个月，风险比（HR）0.76（95% CI 0.54-1.07）。
- PIK3CA/AKT1/PTEN 通路改变亚组：Ipatasertib 组中位 OS 37.1 个月，安慰剂组 29.2 个月，HR 0.70（95% CI 0.51-0.96），显示更显著的生存获益趋势。
- IHC 与 NGS 的一致性：两者对 PTEN 缺失的一致性为 86%，但部分患者存在检测结果不一致，可能与肿瘤异质性或检测方法差异有关。
3.3 基因组变异分析
- 高频突变基因：TMPRSS2（31%）、TP53（30%）、PTEN（28%），其中 TP53 突变与 PTEN 缺失常共现，SPOP 突变与 PTEN 缺失互斥。
- RTK 通路改变：6% 患者存在 RTK 通路变异，此类患者接受 Ipatasertib 治疗后，rPFS（HR 0.37）和 OS（HR 0.38）显著改善，提示 RTK 通路可能是潜在靶点。
3.4 预后生物标志物分析
- 基线细胞周期、DNA 损伤反应（DDR）和 MYC 靶点活性高的患者预后较差，验证了这些通路在 mCRPC 进展中的重要性。
研究结论与讨论
IPATential150 试验的最终分析表明，Ipatasertib 联合阿比特龙未能显著改善 mCRPC 患者的 OS，无论其 PTEN 状态通过 IHC 检测如何。然而，探索性生物标志物分析揭示了重要发现：基于 NGS 检测的 PTEN 缺失或 PIK3CA/AKT1/PTEN 通路改变的患者，可能从 AKT 抑制中获益，且不同检测方法定义的 PTEN 状态存在差异，提示需更精准的生物标志物筛选策略。此外，RTK 通路改变与治疗反应的关联为 mCRPC 的靶向治疗提供了新方向。
研究的局限性包括 NGS 分析的探索性、生物标志物数据的不完整性以及肿瘤异质性对检测结果的影响。尽管如此，该研究为 mCRPC 的分子分型和精准治疗提供了关键数据，强调了综合多组学分析在指导靶向治疗中的重要性。未来需开展前瞻性研究，验证 NGS 定义的生物标志物在指导 AKT 抑制剂治疗中的价值，以推动 mCRPC 精准医学的发展。
