基于溶剂特性与温度效应的硝苯地平单溶剂体系溶解度预测模型构建及热力学分析

本研究针对BCS II类药物硝苯地平(nifedipine)溶解度低影响生物利用度的难题，系统测定了其在21种单溶剂中293.2-313.2 K温度范围内的溶解度数据，通过扩展模型整合Hildebrand和Hansen溶解度参数(δT/δD/δP)，建立预测精度达9.89% MPD的数学模型，为制药工业中溶剂筛选和工艺优化提供理论依据。

　　

钙离子拮抗剂硝苯地平作为治疗心绞痛和高血压的一线药物，却因水溶性差（生物药剂学分类系统BCS II类）导致口服生物利用度受限。虽然已有研究探索其在混合溶剂中的溶解行为，但缺乏系统性的单溶剂体系热力学分析，这直接制约着制剂工艺中结晶纯化、固体分散体制备等关键环节的溶剂选择效率。

为破解这一难题，大不里士医科大学的研究团队在《Fluid Phase Equilibria》发表了突破性研究。该工作创新性地将溶剂极性参数与温度变量耦合，通过紫外分光光度法测定21种溶剂在5个温度梯度的溶解度数据，结合改进的van't Hoff方程构建预测模型。关键技术包括：X射线衍射验证原料药晶型纯度，恒温振荡-静态平衡法获取饱和溶液，以及基于KAT-LSER（线性溶剂化能关系）的溶剂参数量化分析。

实验溶解度结果显示：极性非质子溶剂四氢呋喃在313.2 K时溶解度高达到0.148 mol·L^-1，而1-辛醇在293.2 K时仅为0.003 mol·L^-1，证实溶剂氢键供体能力是影响溶解度的关键因素。温度每升高10 K，溶解度平均提升2.3倍，符合溶解过程吸热的特性。

模型构建阶段，研究团队创新性地扩展了Apelblat方程，引入Hansen三维溶解度参数（δ_D色散力/δ_P极性力/δ_H氢键力），使预测平均偏差降至9.89%。特别值得注意的是，该模型对芳香族溶剂（如甲苯）和极性非质子溶剂（如丙酮）的预测精度显著优于传统Hildebrand单一参数模型。

结论与意义：该研究不仅填补了硝苯地平系统溶解度数据库的空白，更建立了首个整合溶剂多维度物化参数的预测模型。通过量化溶剂氢键酸性（α）、碱性（β）及极化率（π*）的贡献权重，为设计高载药量固体分散体提供了理论指导。模型仅需输入溶剂参数即可预测任意温度下的溶解度，大幅减少实验筛选成本，对推进绿色制药工艺开发具有重要价值。研究揭示的"溶剂极性-温度"协同效应规律，还可拓展应用于其他BCS II类药物的制剂优化。