蛇床子素通过调控TFR1诱导宫颈癌细胞铁死亡与自噬的分子机制及协同效应研究

本研究针对宫颈癌治疗中术后复发和放化疗副作用等临床难题，揭示了天然香豆素类化合物Osthole（OST）通过上调转铁蛋白受体1（TFR1）诱导He La细胞铁死亡（ferroptosis）与自噬（autophagy）的协同抗肿瘤机制。研究发现TFR1是调控OST双重作用的关键靶点，动物实验证实其过表达可显著抑制肿瘤生长，为开发基于铁死亡诱导的新型抗癌策略提供了理论依据。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大高发恶性肿瘤，其高死亡率与现有治疗手段的局限性（如放化疗副作用、术后复发）构成重大临床挑战。传统中药因其多靶点作用特点在抗肿瘤领域备受关注，其中从蛇床子提取的天然香豆素类化合物Osthole（OST）已被报道具有诱导癌细胞凋亡、坏死性凋亡等多种死亡模式的潜力，但其在宫颈癌中的具体机制尚未阐明。尤其值得注意的是，铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖的新型程序性细胞死亡方式，与自噬（autophagy）的交互作用在抗癌药物开发中具有重要价值。

桂林医学院的研究团队在《Food and Chemical Toxicology》发表的研究中，系统揭示了OST通过调控转铁蛋白受体1（TFR1）诱导宫颈癌细胞铁死亡与自噬协同死亡的分子机制。研究采用透射电镜观察线粒体超微结构、qPCR/Western blot检测基因蛋白表达、铁离子检测试剂盒分析细胞内铁水平等关键技术，结合裸鼠移植瘤模型验证体内效果。

【OST induced ferroptosis in cervical cancer He La cells】
透射电镜发现OST处理导致He La细胞线粒体嵴减少、膜密度增高（铁死亡典型特征），伴随细胞内铁离子浓度依赖性升高。基因检测显示OST显著上调TFR1和铁代谢相关基因表达，而铁死亡抑制剂Fer-1可逆转这些效应。

【Ferroptosis and autophagy contribute to OST-induced cell death】
通过3-MA（自噬抑制剂）和Fer-1的联合实验证实，抑制自噬可降低OST诱导的铁死亡水平，反之自噬激活剂Rapa能增强铁死亡效应，揭示二者存在正反馈循环。

【TFR1 mediates OST-induced ferroptosis and autophagy】
基因沉默实验显示TFR1敲减使细胞对OST敏感性降低50%，而过表达TFR1则使铁死亡标志物（如脂质ROS）水平提升2倍，动物实验中TFR1过表达组肿瘤体积缩小达60%。

结论部分强调，该研究首次阐明OST通过TFR1同时激活铁死亡与自噬的双重抗肿瘤通路，二者存在"自噬增强铁死亡→铁死亡促进自噬"的协同循环。这不仅为理解天然药物多靶点作用机制提供新视角，更启示TFR1可作为联合调控铁死亡与自噬的"分子开关"，为开发基于铁死亡诱导的宫颈癌治疗方案奠定理论基础。讨论部分特别指出，中药活性成分诱导的非经典细胞死亡方式研究，可能为克服肿瘤治疗耐药性开辟新途径。