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免疫检查点阻断疗法已成为多种肿瘤的标准治疗，但生物标志物预测疗效仍有限。本研究针对 ALK 突变，分析其在泛癌免疫治疗中的作用，发现 ALK 突变与患者总生存改善相关，可作为免疫治疗疗效预测生物标志物，为个性化治疗提供依据。
肿瘤治疗领域中，免疫检查点阻断（ICB）疗法自 2011 年应用于临床以来，彻底改变了癌症治疗格局，靶向 PD-L1、PD-1 和 CTLA-4 的免疫检查点抑制剂显著提高了多种肿瘤患者的总生存，成为标准治疗手段。然而，尽管美国 FDA 已批准 PD-L1 表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性高 / DNA 错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）等生物标志物用于临床实践，但目前仍难以精准判断哪些患者能从免疫检查点抑制剂治疗中获益，寻找更有效的生物标志物以优化治疗决策迫在眉睫。
在这样的背景下，国内研究人员针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）这一在肿瘤发生中起重要作用且可能通过多种途径参与肿瘤免疫原性调控的靶点展开研究。该研究成果发表在《Genes》上，旨在全面探讨泛癌中 ALK 突变的特征及其与肿瘤免疫和免疫检查点阻断疗效的关联，为临床免疫治疗的个性化应用提供新方向。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：从 9 项研究中提取接受免疫检查点抑制剂治疗的 ALK 突变肿瘤患者数据，涵盖 11 种肿瘤类型共 2930 例患者，分为发现队列和验证队列；收集 The Cancer Genome Atlas（TCGA）队列的 DNA 甲基化、测序、RNA 表达及临床病理特征等多组学数据；运用单样本基因集富集分析（ssGSEA）评估 29 种经典免疫特征的富集水平；利用 “deconstructSigs” R 包对突变和癌症进化模式进行非负矩阵分解分析；使用 “rms” R 包生成列线图和校准曲线；通过 Kaplan-Meier 法生成生存曲线，运用 Cox 比例风险模型计算风险比（HR）和 95% 置信区间（CI）等。
ALK 突变与泛癌免疫检查点阻断治疗中的总生存
在发现队列（1406 例 6 种肿瘤患者）和验证队列（1524 例 9 种肿瘤患者）中，ALK 突变患者均显示出更长的总生存。综合 2930 例 11 种肿瘤患者数据，ALK 突变使死亡风险降低 31%（HR=0.69，95% CI：0.57–0.83，P<0.001）。单因素和多因素 Cox 分析表明，ALK 突变是独立的有利预测因子（HR=0.79，95% CI：0.63–0.98，P=0.03）。此外，基于发现队列构建的列线图可预测 12 个月和 24 个月生存概率，校准结果显示模型性能良好，且低评分患者总生存更优。
TCGA 队列中 ALK 突变肿瘤的特征
对 TCGA 队列分析显示，10953 例患者中 323 例（2.9%）存在 ALK 体细胞突变，可见于大多数肿瘤类型，但频率差异显著。385 个 ALK 突变中，85.2% 为错义突变，突变分散在整个序列中。然而，在常规治疗的 TCGA 队列中，ALK 突变与无病生存、疾病特异性生存、无进展生存和总生存均无显著关联，表明其仅为免疫检查点阻断治疗的预测生物标志物。
ALK 突变肿瘤的内在免疫特征
ALK 突变肿瘤的突变负荷（包括 TMB、非沉默突变率、沉默突变率）显著更高。鉴定出 6 种与 ALK 突变相关的单碱基替换（SBS）特征，其中 SBS7a、SBS10b、SBS30 与总生存有利相关，SBS31、SBS42、SBS86 为负向预测因子。此外，ALK 突变与大多数 MHC 相关抗原呈递分子和共刺激分子表达增加有关，提示抗原呈递机制激活。
ALK 突变肿瘤的外在免疫机制
ALK 突变肿瘤的免疫细胞浸润水平（淋巴细胞分数、白细胞分数、肿瘤浸润淋巴细胞分数）更高，新抗原丰度（单核苷酸变异新抗原、插入 / 缺失新抗原）和 TCR/BCR 多样性（通过 TCR/BCR 香农指数和丰富度评估）显著上调。关键免疫检查点（CTLA-4、PD-1、PD-L1）mRNA 水平升高，29 种免疫特征显示免疫细胞群和免疫活性富集，多数趋化因子及其受体、免疫刺激因子表达水平也更高，表明其外在免疫环境更有利于免疫应答。
研究结论表明，ALK 突变与增强的肿瘤免疫相关，可作为泛癌免疫检查点阻断治疗中有利结局的生物标志物。ALK 突变肿瘤具有免疫 “热” 肿瘤特征，兼具内在和外在免疫促进作用。尽管研究存在回顾性、样本量限制等不足，但首次通过大样本分析系统揭示了 ALK 突变在免疫治疗中的预测价值，为治疗决策和个性化免疫治疗开发提供了重要依据，有助于推动基于 ALK 突变状态的精准免疫治疗策略的发展。
