调节肾素-血管紧张素系统通过调控MKP-1/miR-155/SOCS1与PP2A信号网络促进帕金森病大鼠模型小胶质细胞M2极化

推荐 为解决帕金森病（PD）中神经炎症机制不明确的问题，研究人员通过调节肾素-血管紧张素系统（RAS），采用eprosartan和xanthenone干预rotenone诱导的PD大鼠模型。结果显示，这两种药物改善了运动功能，减少了α-突触核蛋白积累，并促进了小胶质细胞从M1向M2极化，降低了miR-155水平，增加了SOCS1、MKP-1和PP2A的表达，为PD治疗提供了新策略。

　　

论文解读
帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，其特征是黑质致密部（SN）多巴胺能神经元进行性丧失和α-突触核蛋白（α-syn）积累，导致运动障碍和非运动症状。传统治疗仅缓解症状，无法阻止神经退行性变。近年研究揭示，神经炎症是小胶质细胞激活的核心机制，其中M1型促炎与M2型抗炎表型的失衡是关键。然而，如何调控小胶质细胞极化以抑制炎症仍不明确。

埃及十月大学现代科学与艺术学院药学院的团队针对这一挑战，聚焦肾素-血管紧张素系统（RAS）的作用。RAS通过血管紧张素II（Ang II）及其受体AT1R/AT2R调控炎症反应，而脑内RAS异常与PD神经元死亡相关。团队选择eprosartan（AT1R拮抗剂）和xanthenone（ACE2激活剂），旨在通过调节RAS轴促进M2极化，并探索其下游分子机制。

研究方法
实验采用rotenone（1.5 mg/kg）诱导Wistar大鼠PD模型，持续28天同时给予eprosartan（60 mg/kg/day）或xanthenone（2 mg/kg/day）。通过行为学测试、组织病理学分析、免疫组化及分子生物学技术评估药物效果。

研究结果

1. 运动功能与神经元保护
   Rotenone导致大鼠运动能力显著下降，而eprosartan和xanthenone改善了转棒实验中的跌落潜伏期和悬挂时间（图2）。二者均提升酪氨酸羟化酶活性，减少SN中α-syn积累，表明对多巴胺能神经元的保护作用。

2. RAS轴调控
   Rotenone组纹状体Ang II水平升高，ACE2活性和Ang 1–7浓度降低；而两种药物逆转这一趋势，尤以xanthenone更显著，提示其通过增强ACE2/Ang 1–7轴发挥抗炎作用。

3. 小胶质细胞极化
   免疫组化显示，M1型标志物（IL-1β、iNOS、CD86）在药物组显著减少，M2型标志物（Arg1、Ym1、Fizz1、CD163）增加。Western blot证实p-STAT1下调、p-STAT6上调，表明STAT信号通路参与极化转变。

4. 分子网络机制
   qPCR和WB检测发现，药物处理后miR-155表达下降，SOCS1、MKP-1和PP2A水平上升。MKP-1抑制MAPK通路，SOCS1阻断STAT1激活，PP2A去磷酸化关键炎症因子，三者协同削弱M1表型并强化M2表型。

结论与意义
Eprosartan和xanthenone通过调节RAS轴，抑制Ang II/AT1R促炎效应，激活ACE2/Ang 1–7抗炎通路，重塑小胶质细胞极化平衡。其机制涉及miR-155/SOCS1/MKP-1/PP2A网络对STAT信号的精细调控，为PD治疗提供了双重靶点策略：一方面直接减轻神经炎症，另一方面通过表观遗传修饰（miR-155）和蛋白去磷酸化（PP2A、MKP-1）实现炎症稳态。该研究首次证实ACE2激活剂在PD中的神经保护潜力，为开发兼具抗炎和神经修复功能的药物奠定基础，未来需进一步探索其在临床前模型中的长期安全性及与其他疗法的协同效应。