6-姜烯酚通过抑制PI3K/Akt/β-连环蛋白/c-Myc通路逆转胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药性及上皮-间质转化

胶质母细胞瘤（GBM）对替莫唑胺（TMZ）的获得性耐药是临床治疗的主要障碍。本研究探讨了生姜活性成分6-姜烯酚（6-gingerol）通过抑制PI3K/Akt/β-catenin/c-Myc信号轴逆转TMZ耐药的作用机制，证实其可显著抑制上皮-间质转化（EMT）和肿瘤迁移，为GBM联合治疗提供新策略。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最具侵袭性的恶性肿瘤，患者中位生存期不足两年。尽管替莫唑胺（TMZ）是标准治疗药物，但获得性耐药导致治疗失败的现象普遍存在。除O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）介导的DNA修复机制外，上皮-间质转化（EMT）和PI3K/Akt/β-catenin/c-Myc信号通路的异常激活也被认为是耐药的重要驱动因素。面对这一临床困境，高雄医学大学等机构的研究团队在《International Immunopharmacology》发表研究，揭示了天然化合物6-姜烯酚通过多靶点干预逆转TMZ耐药的新机制。

研究采用TMZ耐药GBM细胞系（U87-TR/A172-TR）和异种移植模型，通过转录组分析、蛋白质印迹（Western blot）、伤口愈合实验等技术，系统评估了6-姜烯酚对EMT标志物、迁移侵袭能力和关键信号通路的影响。

主要研究结果

1. 细胞模型建立与药效验证
   通过长期TMZ暴露成功构建耐药细胞系，发现其呈现典型EMT特征（E-cadherin下调/N-cadherin上调）和迁移能力增强。6-姜烯酚单用或联用TMZ可显著抑制耐药细胞活力（IC₅₀降低2.3倍）并减少集落形成。

2. EMT与迁移抑制机制
   6-姜烯酚处理使MMP-2/MMP-9表达降低60%，同时逆转EMT标志物表达。划痕实验显示细胞迁移率下降75%，证实其抗侵袭作用。

3. 信号通路解析
   蛋白质印迹揭示耐药细胞中PI3K/Akt/GSK-3β通路过度活化，导致β-catenin核转位和c-Myc过表达。6-姜烯酚可剂量依赖性抑制Akt磷酸化（p-Akt下调55%），并降低下游c-Myc蛋白水平。

4. 体内疗效验证
   在TMZ耐药小鼠模型中，6-姜烯酚使肿瘤体积缩小68%，且未观察到肝肾功能毒性。免疫组化证实肿瘤组织内p-Akt、β-catenin和c-Myc表达显著抑制。

结论与意义
该研究首次阐明6-姜烯酚通过靶向PI3K/Akt/β-catenin/c-Myc信号轴逆转TMZ耐药的三重机制：①抑制EMT进程；②阻断MMP介导的侵袭；③恢复TMZ敏感性。特别值得注意的是，6-姜烯酚能穿透血脑屏障且无明显毒性，为开发GBM靶向辅助疗法提供了理论依据。研究团队Yao-lin Lee等强调，这种天然化合物与传统化疗的协同效应，可能成为克服GBM治疗瓶颈的突破点。未来研究需进一步优化给药方案并探索与其他靶向药物的联合应用策略。