黄芪甲苷IV联合青蒿琥酯通过调控星形胶质细胞和紧密连接蛋白保护约氏疟原虫感染中的血脑屏障完整性

推荐：本研究针对疟疾感染导致的血脑屏障(BBB)破坏和神经炎症问题，探索了黄芪甲苷IV(ASIV)联合青蒿琥酯(ART)的治疗潜力。通过约氏疟原虫(Py)17XL感染小鼠模型，发现ASIV+ART组合能显著延长生存期、减轻神经功能缺损，并通过下调GFAP、AQP4和上调occludin、ZO-1等机制保护BBB完整性。该研究为严重疟疾的辅助治疗提供了新思路。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生威胁，每年导致近60万人死亡。尽管青蒿琥酯(ART)作为严重疟疾一线治疗药物能快速清除寄生虫，但耐药性问题和未解决的神经系统后遗症限制了其疗效。更棘手的是，疟原虫感染引发的过度炎症反应会导致血脑屏障(BBB)破坏——这个由内皮细胞紧密连接(TJ)和星形胶质细胞终足构成的精密结构一旦受损，将引发致命的脑水肿和神经功能障碍。面对这一临床困境，泰国玛希隆大学诗里拉吉医院的研究团队将目光投向了传统中药黄芪的主要活性成分——黄芪甲苷IV(ASIV)。这种具有神经保护作用的天然化合物能否与ART协同作战，在抗寄生虫的同时保护BBB？相关研究成果发表在《International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance》。

研究团队采用感染约氏疟原虫(Py)17XL的小鼠模型，通过生存分析、寄生虫计数、神经行为学评分(RMCBS)、伊文思蓝渗出实验等技术评估治疗效果；运用Western blot和免疫荧光检测紧密连接蛋白(occludin/ZO-1)表达；通过ELISA测定血清和脑组织炎症因子(TNF-α/IL-1β)水平；采用免疫组化分析星形胶质细胞标志物(GFAP)和水通道蛋白4(AQP4)的变化。

【3.1 抗疟效果】ASIV单药治疗可部分抑制寄生虫血症(3-7 dpi降低40-60%)，与ART联用使生存率提升至61.53%，显著优于单用ART组。值得注意的是，ASIV在感染早期(寄生虫负荷<40%)的抗疟效果与ART相当。

【3.2 神经保护】联合治疗组RMCBS神经评分达86.43%，伊文思蓝渗出量(5.33 mg/ml)较感染组(14.30 mg/ml)下降63%，表明ASIV能有效缓解神经功能障碍和BBB渗漏。

【3.3 紧密连接调控】免疫荧光显示ASIV+ART使occludin和ZO-1阳性面积分别增加2.8倍和2.1倍。特别的是，ASIV对ZO-1的上调作用强于ART，提示其可能通过不同机制增强内皮稳定性。

【3.4 抗炎效应】联合治疗使脑组织TNF-α和IL-1β水平降低最显著，其中IL-1β降幅较ART单药组多35%，证实ASIV具有独立于抗疟作用的抗炎特性。

【3.5-3.6 星形胶质细胞调控】Py感染引发GFAP⁺星形胶质细胞肥大和AQP4过表达(较对照组高3倍)。ASIV治疗显著抑制这些变化，且联合组AQP4阳性面积较感染组减少72%，优于单药组。

这项研究首次证实ASIV通过"三重防护"机制对抗疟疾神经病理损伤：适度抗疟、强力抗炎、以及通过调控ZO-1/occludin-AQP4/GFAP轴保护BBB。特别值得注意的是，25 mg/kg ASIV(相当于人体2.027 mg/kg)与临床剂量ART(2.4 mg/kg)联用即显示出协同效应，这种低剂量组合策略可能延缓耐药性产生。尽管小鼠模型中ART剂量未按种属换算标准(应29.5 mg/kg)使用可能影响疗效评估，但研究揭示了中药成分调节神经血管单元的独特价值——不仅能弥补ART在神经保护方面的不足，其多靶点作用特点更为解决疟疾后神经认知障碍提供了新思路。未来需要在高剂量ART模型中验证该组合疗效，并深入探索ASIV是否通过Nrf2/AMPK等通路调控小胶质细胞极化。这项来自亚洲研究团队的工作，为开发抗疟辅助疗法提供了重要的临床前依据。