高硫醇化玉米淀粉的黏膜黏附与渗透增强特性及其在药物递送中的应用研究

为解决天然淀粉黏膜黏附性和渗透性不足的问题，研究人员通过磷五硫化物直接硫醇化修饰玉米淀粉，开发出硫醇含量高达1658 μmol/g的新型辅料。该材料展现出91.1倍增强的黏膜黏附力、3.5倍提升的黏液动态黏度及2倍渗透促进效果，同时保持良好生物相容性，为黏膜给药系统提供了创新解决方案。

　　

在药物递送领域，黏膜给药因其非侵入性和高生物利用度潜力备受关注，但天然聚合物的弱黏附性和低渗透性长期制约其应用。传统合成聚合物虽性能优异，却面临生物降解性差的问题。淀粉作为天然多糖虽具GRAS（公认安全）认证，但其羟基仅能通过氢键与黏液弱结合，无法满足长效给药需求。针对这一瓶颈，奥地利因斯布鲁克大学的研究团队创新性地采用磷五硫化物(P₄S₁₀)直接硫醇化策略，将玉米淀粉的羟基转化为硫醇基(-SH)，开发出高硫醇化淀粉，相关成果发表于《International Journal of Pharmaceutics》。

研究通过核磁共振(¹H NMR)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)确认结构修饰，采用Ellman法量化硫醇含量，并综合运用流变学分析、离体黏膜黏附实验、大鼠肠道渗透模型等技术评估性能。实验使用新鲜猪肠黏液和SD大鼠肠道组织，所有动物实验均通过奥地利动物伦理委员会审批。

3.1 硫醇化淀粉的合成与表征
通过磷五硫化物在130°C下将淀粉羟基转化为硫醇基，¹H NMR显示40%羟基被取代，FTIR在2800 cm^-1出现-SH特征峰。差示扫描量热法(DSC)显示硫醇化使糊化起始温度从66.7°C降至42.0°C，糊化焓从4.01 J/g增至7.21 J/g，表明硫醇化改变了淀粉结晶结构。Ellman检测测得1658±123 μmol/g游离-SH和1005±55.3 μmol/g二硫键，硫醇化度达43%，远超文献报道的淀粉-半胱氨酸缀合物(277 μmol/g)。

3.2 硫醇基团的pH稳定性
UV测定显示硫醇化淀粉pKa为7.7，预示其易在近上皮层(pH≈7.26)形成二硫键，而表层黏液(pH≈5.5)中较稳定，这种pH响应性有利于深层黏膜滞留。

3.3-3.4 生物安全性验证
Caco-2细胞实验显示0.2 mg/mL硫醇化淀粉孵育24小时后存活率>80%。溶血实验证实其溶血率<5%（ASTM标准），满足药用辅料安全性要求。

3.5 流变学特性
与猪肠黏液混合后，硫醇化淀粉在pH 6.8时动态黏度(η)提升3.5倍，弹性模量(G′)和黏性模量(G″)分别增加3.4倍和3.8倍，证实硫醇-黏蛋白交联网络的形成。

3.6-3.7 黏膜黏附性能
离体冲洗实验显示，硫醇化淀粉3小时后黏膜保留率达81.1%（天然淀粉仅0.89%）。拉伸测试中，20分钟接触使最大 detachment force(MDF)和总黏附功(TWA)分别提升4.3倍和2.5倍，证明二硫键显著增强黏附强度。

3.8 渗透增强效应
Ussing chamber实验表明，0.5%硫醇化淀粉使荧光素钠(Na-Flu)的表观渗透系数(P_app)提升2倍，可能通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)调控紧密连接(TJs)开放。

该研究开创性地实现了淀粉的高效硫醇化修饰，其1658 μmol/g的-SH含量为目前报道的最高值。材料兼具强黏膜黏附性、渗透增强性和生物安全性，突破性解决天然多糖性能不足的难题。硫醇化淀粉的pH响应性黏附特性为靶向递送提供新思路，而双重作用机制（黏液交联+TJs调控）为口服生物大分子药物递送开辟新途径。未来研究可进一步探索其在鼻腔、阴道等多黏膜给药场景的应用潜力。