《自然通讯》最新研究：利用人工智能开发下一代 ENPP1 抑制剂，用于先天免疫调节

Insilico Medicine 近期公布了一项开创性的研究，旨在开发靶向 ENPP1 的小分子抑制剂，以有效调节 STING 通路并增强肿瘤免疫力。该研究发表于《自然通讯》(Nature Communications)，展示了 Insilico 先进的生成式人工智能平台和集成工作流程，该平台识别并验证了 ENPP1 是多种实体瘤中的关键免疫检查点，并助力开发出一种高度特异性的口服 ENPP1 抑制剂 ISM5939。

　　

• 该出版物展示了 Insilico 先进的生成 AI 平台和集成工作流程在促进 ISM5939 快速开发方面的能力，进一步证明了 AI 在药物发现中的潜力。

• 与直接的 STING 激动剂不同，ISM5939 通过靶向 ENPP1 精确调节肿瘤组织内的 STING 通路，从而恢复局部免疫激活并增强抗肿瘤免疫反应。

• ENPP1抑制剂首次被证明能够克服免疫检查点抑制剂和化疗的双重耐药性，为难治性肿瘤患者带来了新的治疗希望。

• 这是自 2025 年以来，Insilico Medicine 在《自然》子刊上发表的第三项人工智能驱动的药物发现研究。

免疫检查点抑制剂已经彻底改变了癌症治疗，为多种恶性肿瘤带来了临床益处。然而，接受此类治疗的患者中，仅有约10-35%的患者能够获得有效且持久的疗效，这凸显了创新治疗策略的迫切需求。

Insilico Medicine（“Insilico”）是一家临床阶段的生成式人工智能 (AI) 驱动的生物技术公司，近日公布了一项突破性研究，旨在开发靶向 ENPP1 的小分子抑制剂，以有效调节 STING 通路并增强肿瘤免疫力。该研究发表于《自然通讯》(Nature Communications)，展示了 Insilico 先进的生成式 AI 平台和集成工作流程，该平台识别并验证了 ENPP1 是多种实体瘤中的关键免疫检查点，并助力开发出一款高度特异性的口服 ENPP1 抑制剂 ISM5939。

在癌症免疫治疗领域，激活STING（干扰素基因刺激因子）通路被认为是增强抗肿瘤免疫反应的有效策略。然而，STING激动剂的直接临床应用面临两大挑战：首先，STING激动剂通常生物利用度低且需要瘤内注射，难以用于难以接近或广泛转移的肿瘤。其次，STING激动剂通常会引发毒性全身炎症反应和T细胞凋亡，从而限制了其临床疗效。为了克服这些挑战，Insilico Medicine选择以ENPP1（外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1）为突破口。

ENPP1在心血管、神经和免疫调节等多种重要的生理过程中发挥关键作用，并在多种肿瘤中高表达。研究表明，ENPP1与恶性肿瘤的转移、免疫逃逸及不良预后密切相关。其机制是ENPP1降解细胞环磷酸鸟苷-磷酸腺苷（cGAMP），从而阻断STING通路的激活，抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫活性。因此，靶向ENPP1有望精准调控肿瘤组织内的STING信号通路，恢复局部免疫激活，增强抗肿瘤免疫反应，为肿瘤免疫治疗提供一种新颖且有前景的策略。

在这项已发表的研究中，研究团队利用Insilico的AI驱动靶点发现平台PandaOmics，结合多组学患者数据，筛选并排序最有可能对ENPP1抑制剂产生反应的适应症。研究发现，可能对ENNP1抑制剂敏感的主要癌症类型包括三阴性乳腺癌(TNBC)、肝细胞癌（肝癌）、急性髓系白血病、卵巢癌、结直肠腺癌、乳腺癌、头颈癌以及ER阴性乳腺癌。

利用单细胞测序数据和空间转录组学，进一步证实 ENPP1 表达升高与跨肿瘤类型的免疫抑制肿瘤微环境相关，表明 ENPP1 抑制可以将“免疫沙漠”样肿瘤微环境重塑为免疫浸润和炎症程度更高的微环境。

研究人员随后利用Insilico基于人工智能的生成化学药物设计引擎Chemistry42，加速新型ENPP1抑制剂的设计。研究人员采用Chemistry42基于结构的药物设计方法，从零开始生成新化合物，并根据预测活性、合成可及性和结构新颖性等特征进行筛选，最终在3个月内高效地获得目标分子。

这些候选化合物随后通过chemstry42的综合功能进行优化，包括？Alchemistry？，优先考虑具有较低计算结合能的化合物，以及ADMET预测模块。通过反复改进，ISM5939成为一种具有药物样特性的有前途的化合物，具有高选择性和抑制ENPP1的效力。

临床前数据表明，ISM5939可与多种疗法联合有效发挥作用，通过调节免疫反应增强现有癌症治疗的效果，提高治疗效果。

当与抗pd -1治疗联合使用时，ISM5939可协同增强t细胞活性并增强抗肿瘤免疫。ISM5939联合化疗可增加肿瘤微环境中cGAMP的积累，从而激活抗原呈递细胞（antigen-presenting cells, APCs）中的STING通路，提高化疗效果。同样，当与PARP抑制剂一起使用时，ISM5939进一步增强STING激活，驱动更强的抗肿瘤免疫反应。此外，与直接的STING激动剂相比，ISM5939具有更高的安全边际，不会显著诱导外周血中的促炎细胞因子，也不会触发肿瘤微环境中的效应T细胞死亡。

Insilico Medicine的创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士说：“这是我们今年在《自然》杂志上发表的第三篇论文。“我很高兴看到我们团队的研究再次得到权威学术期刊的认可。ISM5939的发现和设计过程表明，人工智能驱动的药物发现技术和工作流程具有克服传统药物开发挑战的潜力。通过靶向ENPP1，我们正在为更安全、更有效的癌症治疗铺平道路。”

自2024年以来，Insilico已在Nature Portfolio期刊上发表了五篇与AI药物管线相关的论文。其中，2024年3月和12月发表在《自然生物技术》上的两项研究报告了小分子抑制剂：靶向TNIK治疗特发性肺纤维化的Rentosertib，以及靶向PHD1/2治疗炎症性肠病的ISM5411。此外，2025年1月，Insilico与多伦多大学合作，在《自然生物技术》上发表了一项关于使用量子-经典混合模型设计新型KRAS抑制剂的研究。

Insilico Medicine通过整合先进的AI与自动化技术，在实际应用中展现出显著的效率提升，为AI驱动的药物研发树立了标杆。相比传统药物研发通常需要2.5至4年的时间，Insilico在2021年至2024年期间提名的22个候选药物，从项目启动到获得临床前候选药物（PCC）的提名，平均仅需12至18个月，每个项目仅需合成和测试约60至200个分子。从PCC到IND申报阶段的成功率达到100%。