综述：铁死亡在胃癌发生发展中的机制与作用

本文系统综述铁死亡（Ferroptosis）在胃癌（GC）中的研究进展，聚焦其调控机制、相关代谢通路（如 GPX4/xCT、FSP1/CoQH 等系统）及与肿瘤微环境、幽门螺杆菌感染的关联，探讨靶向铁死亡在胃癌治疗中的潜力，为临床提供新方向。

　　

铁死亡的基本特征与调控机制

铁死亡是一种依赖铁的脂质过氧化导致的程序性细胞死亡，具有三个关键特征：细胞内铁沉积、脂质过氧化水平升高和活性氧（ROS）病理性积累。其调控涉及氨基酸稳态、脂质生物合成和铁代谢三大代谢网络：

• 脂质过氧化：多不饱和脂肪酸（PUFAs，如花生四烯酸 AA、肾上腺酸 AdA）在脂酰辅酶 A 合成酶 4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶（LPCATs）作用下整合到膜磷脂中，成为脂质过氧化底物。脂氧合酶（LOX）和细胞色素 P450 氧化还原酶（POR）催化生成磷脂氢过氧化物（PLOOH）。硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1（SCD1）通过生成单不饱和脂肪酸（MUFAs）抑制脂质过氧化，其过表达可抑制铁死亡。
• 铁代谢：转铁蛋白（TF）结合 Fe³⁺通过转铁蛋白受体 1（TFRC）内吞，经六跨膜前列腺上皮抗原 3（STEAP3）还原为 Fe²⁺，通过二价金属转运蛋白 1（DMT1/SLC11A2）进入胞质不稳定铁池（LIP）。线粒体铁通过 SLC25A37/38 转运，线粒体铁蛋白（FTMT）可储存铁并抗氧化。铁通过 Fenton 反应催化 ROS 生成，促进脂质过氧化。
• 抗氧化防御系统：
  • GPX4/xCT 系统：胱氨酸通过谷氨酸 / 胱氨酸逆向转运体（System Xc^-，由 SLC3A2/CD98hc 和 SLC7A11/xCT 组成）进入细胞，转化为半胱氨酸参与谷胱甘肽（GSH）合成。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）利用 GSH 将 PLOOH 还原为无毒的 PLOH，抑制铁死亡。
  • FSP1/CoQH 系统：铁死亡抑制蛋白 1（FSP1）通过 NAD (P) H 依赖途径将泛醌（CoQ10）还原为泛醇（CoQ10H₂），清除自由基并再生 α- 生育酚（α-To），还可通过维生素 K 还原酶活性抑制脂质过氧化。
  • DHODH/CoQH₂系统：线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）催化二氢乳清酸氧化，同时将 CoQ 还原为 CoQH₂，在 GPX4 缺失时补偿性抑制线粒体铁死亡。
  • GCH1/BH4 系统：GTP 环化水解酶 1（GCH1）促进四氢生物蝶呤（BH4）合成，BH4 通过氧化还原循环清除自由基，并参与 CoQ10 从头合成，抑制铁死亡。
  
  

铁死亡在胃癌中的作用

非编码 RNA 的调控

• miR-103a-3p 通过上调谷氨酰胺酶 2（GLS2）促进 GSH 合成，抑制铁死亡，其高表达与胃癌不良预后相关。
• 癌症相关成纤维细胞（CAF）来源的外泌体 miR-522 通过抑制脂氧合酶 15（ALOX15）减少脂质过氧化，抑制胃癌细胞铁死亡并促进增殖。
• 长链非编码 RNA（lncRNA）lncLASTR 和环状 RNA（circRNA）circ_0008035、circ_0000190 分别通过调控铁死亡相关通路影响胃癌细胞增殖、迁移和死亡。

幽门螺杆菌感染的关联

幽门螺杆菌毒力因子 CagA 通过激活 MEK/ERK/SRF 通路，上调多不饱和醚磷脂（PUFA-ePLs）合成酶 AGPS 和 AGPAT3，诱导胃癌细胞对铁死亡的敏感性。miR-375 通过靶向 SLC7A11 触发铁死亡，抑制幽门螺杆菌介导的胃癌发生。

关键蛋白的调控

• 半胱氨酸双加氧酶 1（CDO1）通过调控半胱氨酸稳态，促进 Erastin 诱导的胃癌细胞铁死亡，抑制 CDO1 可通过上调 GPX4 抑制铁死亡。
• 激活转录因子 3（ATF3）通过抑制 Nrf2/Keap1/xCT 信号诱导铁死亡，增强顺铂耐药胃癌细胞对化疗的敏感性。
• 脂滴包被蛋白 2（PLIN2）通过调控 ACSL3、ALOX15 等铁死亡相关基因，影响胃癌细胞增殖和凋亡。

肿瘤微环境（TME）的影响

• 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中，M1 型巨噬细胞高表达铁蛋白（FT）、低表达铁转运蛋白（FPN1），倾向储存铁；M2 型则相反，促进铁外流。M2 型 TAM 浸润与胃癌不良预后相关，M1 型与较好生存相关。
• CD8⁺T 细胞释放的干扰素 -γ（IFN-γ）下调 System Xc^-亚基 SLC3A2 和 SLC7A11，抑制肿瘤细胞胱氨酸摄取，促进脂质过氧化和铁死亡。
• 中性粒细胞来源的髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）易发生铁死亡，影响肿瘤免疫微环境。

靶向铁死亡的胃癌治疗策略

药物干预

• System Xc^-抑制剂：Erastin、磺胺吡啶（SAS）、索拉非尼通过抑制 System Xc^-，减少 GSH 合成，诱导铁死亡。顺铂耐药胃癌细胞高表达 SLC7A11，靶向 xCT 可恢复其化疗敏感性。
• GPX4 抑制剂：RSL3 通过共价结合 GPX4 使其失活，触发脂质过氧化和铁死亡。
• 铁代谢调节剂：青蒿琥酯（ART）通过促进铁蛋白降解增加细胞内铁，诱导铁依赖的铁死亡；他汀类药物通过抑制硒蛋白（包括 GPX4 和 CoQ10）合成诱导铁死亡。

纳米载体系统

氧化铁纳米颗粒通过释放铁离子增强 Fenton 反应和 ROS 生成，选择性诱导胃癌细胞铁死亡，展现出靶向治疗潜力。

联合治疗策略

临床前研究显示，PD-1/PD-L1 抑制剂可增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。正在进行的临床试验（如 NCT04170535、NCT05063019）探索索拉非尼联合免疫治疗或化疗在晚期胃癌中的疗效，为铁死亡靶向治疗与其他疗法的联合应用提供新方向。

总结与展望

铁死亡在胃癌的发生发展、化疗耐药和免疫微环境调控中发挥关键作用，靶向铁死亡为胃癌治疗提供了新范式。尽管基础研究已揭示多个关键靶点和通路，但临床转化仍面临挑战，如如何选择性诱导肿瘤细胞铁死亡、预测疗效的生物标志物开发等。未来需更多临床研究验证铁死亡靶向药物的安全性和有效性，推动其从实验室走向临床应用。