基于多组学与孟德尔随机化的类风湿关节炎与宫颈癌共享遗传特征及分子机制研究

本研究针对类风湿关节炎(RA)与宫颈癌风险关联的争议性问题，通过孟德尔随机化(MR)分析结合单细胞转录组和机器学习算法，首次证实RA通过NK细胞介导的免疫通路增加宫颈癌发病风险。研究人员构建了包含SERINC2等7个基因的预后模型，发现低风险组患者具有更好的免疫治疗响应和生存预后，为RA患者宫颈癌筛查和个体化治疗提供了分子标志物和理论依据。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大恶性肿瘤，其发生发展与人类乳头瘤病毒(HPV)感染密切相关。近年来，临床观察发现类风湿关节炎(RA)患者宫颈癌发病率显著升高，但两者间的因果关系和分子机制始终存在争议。RA作为一种慢性自身免疫性疾病，其特征性的免疫紊乱是否会影响HPV清除、促进宫颈上皮恶性转化，成为亟待解决的科学问题。

南宁市第二人民医院联合广西生殖医院的研究团队在《Discover Oncology》发表了创新性研究。该研究采用孟德尔随机化(MR)解决传统观察性研究的混杂偏倚，整合单细胞转录组测序(scRNA-seq)和机器学习算法，系统揭示了RA通过自然杀伤细胞(NK细胞)功能异常增加宫颈癌风险的分子机制，并建立了具有临床转化价值的预后预测体系。

研究主要采用四大关键技术：基于欧洲人群GWAS数据的双向孟德尔随机化分析；PRJCA008573单细胞数据集（5例宫颈癌样本）的细胞通讯网络构建；TCGA和GEO多中心队列的机器学习预后建模（10种算法101种组合）；以及临床样本（10对癌/正常组织）的qRT-PCR验证。

在"孟德尔随机化分析"部分，研究筛选出4个共享SNP（ukb-a-105与ukb-b-8777），通过逆方差加权(IVW)法证实RA显著增加宫颈癌风险(OR=1.15, 95%CI 1.06-1.24)。敏感性分析包括MR-Egger回归、留一法检验和Cochran's Q检验，排除了水平多效性干扰。

"单细胞分析"结果显示，RA差异基因（312个）在NK细胞亚群特异性富集（p<0.05）。CellChat分析发现高RA评分NK细胞与成纤维细胞、上皮细胞的通讯强度显著增强，提示NK细胞功能紊乱可能通过调控肿瘤微环境促进癌变。

"预后模型构建"环节，研究者通过RSF（随机生存森林）算法从30个候选基因中筛选出SERINC2、ESD、DSG2、ITM2A、NRP1、DENND2D和FDPS构建模型。该模型在TCGA队列中展现出卓越的预测性能（5年AUC=0.987），低风险组患者免疫检查点分子(PD-1/CTLA-4)表达更高，对化疗药物（顺铂IC₅₀降低35%）和免疫治疗（响应率提高24%）更敏感。

"免疫特征分析"揭示低风险组具有更高的肿瘤突变负荷(TMB)和免疫浸润水平，特别是CD8⁺ T细胞和活化NK细胞。TIDE算法显示该组免疫逃逸评分更低，对应更好的免疫治疗响应，这与抗PD-1治疗队列(GSE78220)的验证结果一致。

讨论部分指出，该研究首次通过遗传学证据确立RA与宫颈癌的因果关系，突破既往观察性研究的局限性。发现的NK细胞功能失调机制为解释RA患者HPV持续感染提供新视角。7基因标志物组合不仅可预测预后，还能指导免疫治疗人群筛选，特别是对于HPV阴性患者（占验证队列40%）具有重要临床价值。但研究存在欧洲人群数据为主的局限性，未来需在亚洲队列中验证。

该研究的创新性体现在三方面：方法学上融合MR与多组学分析，克服混杂因素干扰；机制上发现NK细胞-成纤维细胞轴的关键作用；临床上开发出可操作的风险分层工具。这些发现为RA患者的宫颈癌预防和精准治疗提供了全新思路，也为自身免疫疾病与癌症的共病机制研究树立了范式。