孟德尔随机化揭示免疫细胞遗传变异对宫颈癌风险的有限因果效应

本研究通过多方法孟德尔随机化(MR)分析，探讨了免疫细胞亚群相关遗传变异与宫颈癌风险的因果关系。研究人员采用逆方差加权(IVW)、MR-Egger等四种MR方法，结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，系统评估了CD69+LGALS3A+调节性T细胞、CD8+T细胞等免疫亚群的遗传效应。结果显示尽管部分变异达到统计学显著性(p<0.05)，但比值比(OR)集中在1.000附近(范围0.998-1.001)，表明免疫相关遗传因素对宫颈癌风险仅具微弱影响。该研究为理解宫颈癌发病机制提供了重要遗传学证据，提示免疫调控可能发挥辅助而非主导作用。

　　

宫颈癌作为全球重大妇科恶性肿瘤，在发展中国家负担尤为沉重。尽管已知人乳头瘤病毒(HPV)感染是主要诱因，但个体间发病差异提示遗传因素可能通过免疫调控参与发病过程。免疫系统在肿瘤监视中扮演关键角色，特别是调节性T细胞(Treg)、细胞毒性T细胞等亚群的功能状态可能影响宫颈癌发展。然而，传统观察性研究难以区分因果关系与混杂因素，亟需采用遗传学工具厘清免疫细胞与宫颈癌的因果关联。

温州市平阳县人民医院妇科的研究团队在《Discover Oncology》发表了一项创新性研究，通过孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)这一"自然随机对照试验"方法，系统评估了免疫细胞相关遗传变异对宫颈癌风险的因果效应。研究整合了英国生物银行(UK Biobank)47万余人欧洲血统样本的全基因组关联研究(GWAS)数据，采用四种互补的MR方法，结合单细胞转录组分析，揭示了免疫遗传因素在宫颈癌中的真实作用。

研究主要采用三大关键技术：1)基于GWAS数据库的孟德尔随机化分析(含IVW、MR-Egger等方法)；2)单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析免疫微环境；3)多种统计验证(漏斗图、森林图等)确保结果稳健性。样本来源于UK Biobank的GWAS汇总数据(研究ID可通过https://gwas.mrcieu.ac.uk获取)。

3.1 差异基因表达火山图分析
通过scRNA-seq构建的火山图显示，CD69⁺LGALS3A⁺调节性T细胞、记忆性CD4⁺T细胞等亚群具有独特转录特征。虽然部分基因表达变化显著(-log(p值)较高)，但效应值(BETA)普遍较小，提示免疫细胞的基因调控网络可能精细而非剧烈地影响宫颈癌进程。

3.2 森林图分析
27个遗传暴露标志(GCST编号)的比值比(OR)紧密分布在1.000周围(范围0.997-1.002)。即使达到统计学显著性(p<0.05)的变异，如GCST90001508(OR=0.998)和GCST90001475(OR=1.001)，临床效应幅度也微乎其微。

3.3-3.5 多方法MR比较
IVW、MR-Egger等四种方法结果高度一致。漏斗图显示无明显发表偏倚，散点图中各方法回归线均接近零效应。特别值得注意的是CD8⁺终末分化T细胞和CD20⁺B细胞的遗传效应估计值β均趋近于零，表明这些免疫亚群可能并非宫颈癌的主要遗传决定因素。

讨论部分指出，虽然遗传证据支持免疫细胞参与宫颈癌发病，但效应值远低于预期。CD69⁺LGALS3A⁺Treg的调控功能、CD8⁺T细胞分化状态等可能通过肿瘤免疫编辑产生微弱影响。这种"有限因果效应"的发现具有重要临床意义：一方面提示单纯靶向这些免疫通路可能收效有限；另一方面为寻找更关键的遗传-环境互作因素指明了方向。

该研究的创新性在于首次系统评估免疫细胞遗传变异对宫颈癌的因果效应，方法学上通过多MR方法交叉验证增强结论可靠性。局限性包括样本限于欧洲人群，且未考虑HPV感染等环境因素的交互作用。未来研究可扩大种族多样性，并探索遗传-病毒-免疫的三方互作机制。这些发现为宫颈癌精准防治提供了重要理论基础，提示需整合多组学数据才能全面解析其复杂病因。