RNA甲基化修饰长链非编码RNA作为肺腺癌预后新型标志物的风险模型构建及机制研究

本研究针对肺腺癌(LUAD)预后评估的临床难题，通过整合TCGA和GEO数据库的多组学数据，首次构建了基于10个RNA甲基化相关lncRNA（如TMPO-AS1、HIF1A-AS1）的风险评分模型。研究发现高风险组患者呈现更差的OS/PFS预后，并通过体外实验证实关键lncRNA可调控肿瘤细胞迁移和增殖。该模型不仅揭示了m6A/m5C修饰与免疫微环境的关联，还为个体化免疫治疗提供了新策略，发表于《Discover Oncology》具有重要转化价值。

　　

肺腺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，其异质性和治疗抵抗性始终是临床面临的重大挑战。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂取得进展，但缺乏可靠的预后预测工具导致患者分层困难。近年来，表观遗传学研究发现RNA修饰（如m⁶A、m⁵C）可通过调控非编码RNA影响肿瘤进展，但其在肺腺癌中的系统研究仍属空白。

来自中国的研究团队通过整合TCGA-LUAD数据库524例肿瘤样本和59例正常组织的转录组数据，结合GSE31210验证队列（n=246），首次构建了基于RNA甲基化相关lncRNA的预后风险模型。研究采用LASSO-Cox回归筛选出AC092168.2、TMPO-AS1等10个关键lncRNA，并通过qRT-PCR和细胞功能实验验证其生物学效应。

关键技术方法包括：1）从TCGA和GEO获取LUAD转录组及临床数据；2）通过Pearson相关性分析鉴定RNA修饰相关lncRNA；3）采用LASSO回归和十折交叉验证构建风险模型；4）利用GO/KEGG和GSVA分析功能通路；5）通过Transwell和克隆形成实验验证lncRNA功能。

研究结果：
3.1 Identification of key RNA modification genes
分析显示m⁵C和m^{6A碱基替换是主要突变类型。}

3.2 Shared genes of OS and LUAD
风险模型将患者分为高低风险组，高风险组在OS/PFI/DSS/DFI均显著较差（p<0.0001）。验证集GSE31210证实模型预测效能（OS HR=2.1, p=0.003）。

3.3 Potential molecular mechanisms of risk scoring
高风险组富集细胞周期（p<0.05）、DNA修复等通路，而免疫相关通路如IFN-γ信号显著抑制。TMPO-AS1与G2/M检查点正相关（r=0.68），提示其促增殖作用。

3.5 Genomic differences in distinct risk groups
高风险组TMB显著增高（p<0.05），但免疫细胞浸润减少，仅活化CD4⁺T细胞比例上升，这种"高突变-低免疫"特征可能影响免疫治疗响应。

3.9 Expression of lncRNA in lung epithelial and LUAD cells
qRT-PCR显示TMPO-AS1和HIF1A-AS1在A549/H1299细胞中表达最高，沉默后肿瘤迁移能力下降40%（p<0.01）。

结论与讨论：
该研究创新性地将RNA修饰与lncRNA功能相结合，构建的10基因标志物能准确预测LUAD预后。特别值得注意的是，模型揭示的免疫微环境特征为解释PD-1抑制剂响应差异提供了新视角——高风险组虽然TMB高，但免疫抑制性微环境可能需联合靶向治疗。局限性在于未开展多中心临床验证，未来需探索lncRNA-m⁶A阅读蛋白的相互作用机制。这项发表于《Discover Oncology》的研究为肺腺癌精准医疗提供了新型分子分型工具。