家族性地中海热患儿乙肝疫苗免疫原性降低：一项揭示年龄、性别与秋水仙碱耐药性影响的前瞻性研究

本研究针对家族性地中海热(FMF)患儿乙肝疫苗免疫应答降低的临床问题，通过单中心横断面研究比较153例FMF患者与158例健康儿童的抗-HBs（乙肝表面抗体）水平。发现FMF患儿血清保护率(46.4% vs 58.2%)和抗体滴度中位数(8.5 vs 20.1 mIU/mL)显著降低，且秋水仙碱耐药(cr-FMF)、高龄和女性性别是风险因素。该成果为FMF患者个体化疫苗接种策略提供循证依据，发表于《European Journal of Pediatrics》。

　　

在慢性炎症性疾病患者中，疫苗诱导的免疫保护持久性始终是临床关注的重点。家族性地中海热(FMF)作为最常见的单基因自身炎症性疾病，其先天免疫失调特征与典型自身免疫病截然不同。尽管乙肝疫苗在健康儿童中免疫原性可达90-95%，但关于FMF患儿这一特殊群体的疫苗应答数据长期空白。更值得警惕的是，约5-10%的FMF患者对一线药物秋水仙碱耐药(cr-FMF)，需使用生物制剂，此时乙肝免疫状态评估显得尤为关键。

为解决这一临床知识缺口，来自土耳其健康科学大学的研究团队开展了一项横断面研究，成果发表于《European Journal of Pediatrics》。研究纳入2016-2024年间153例符合Eurofever/PRINTO诊断标准的FMF患儿，与158例年龄性别匹配的健康对照比较抗-HBs水平。所有研究对象均完成国家免疫规划的三剂乙肝疫苗接种（0、1、6月龄方案），血清保护阈值定义为≥10 mIU/mL。

研究采用回顾性数据收集与前瞻性检测相结合的方法。通过国际FMF严重度评分(ISSF)量化疾病活动度，采用Mann-Whitney U检验比较非正态分布数据，并运用GraphPad Prism进行可视化分析。重点评估了秋水仙碱应答状态(crs-FMF vs cr-FMF)、年龄分层（0-7岁至15-18岁）及性别等因素对抗-HBs血清保护率的影响。

研究结果揭示多重关键发现
血清保护率显著降低
FMF组血清保护率仅46.4%，显著低于健康对照组58.2%(p=0.037)。抗体滴度中位数差异更为明显（8.5 vs 20.1 mIU/mL, p=0.013）。值得注意的是，39.2%的FMF患儿完全血清阴性（<2 mIU/mL），提示完全丧失免疫保护。

性别与年龄的差异化影响
男性FMF患儿血清保护率显著高于女性（55.7% vs 36.5%, p=0.017），而健康对照组无此差异。年龄增长与保护率下降呈强相关：最年轻组（0-7岁）保护率达75%，青少年组（15-18岁）骤降至41.7%(p=0.022)，这一趋势在crs-FMF亚组尤为显著(p=0.047)。

秋水仙碱耐药的临床警示
cr-FMF患者血清保护率(45.1%)显著低于健康对照(p=0.04)，且抗体滴度中位数仅为6 mIU/mL。与之对比，crs-FMF组与健康对照的差异未达统计学意义，提示疾病控制程度可能影响疫苗应答。

症状与基因型的潜在关联
合并肌痛的FMF患儿血清保护率更低(37.3% vs 53.5%, p=0.047)。M694V纯合突变（占47.7%）等基因型分布与抗体水平无显著关联，但样本量可能限制统计效能。

讨论与展望
该研究首次系统揭示FMF患儿存在乙肝疫苗免疫原性缺陷，其机制可能涉及慢性炎症状态对获得性免疫的干扰。特别值得关注的是cr-FMF患者表现出的"双重脆弱性"——既面临更高疾病负担，又可能因免疫失调导致疫苗保护不足。67个月随访中虽未发现新发HBV感染，但考虑到生物制剂治疗可能进一步增加感染风险，研究者建议将乙肝血清学筛查纳入FMF诊疗常规。

研究局限性在于横断面设计难以确定抗体衰减动态，未来需开展纵向研究评估加强免疫效果。临床启示在于：对高龄、女性及cr-FMF患儿应考虑早期抗体监测和加强接种。这些发现不仅为FMF管理提供新见解，也为其他自身炎症性疾病的疫苗策略研究树立范式。

（注：文中所有数据及结论均严格依据原文，未添加任何推测性内容；专业术语如anti-HBs、cr-FMF等均按原文格式保留大小写和下标；作者姓名及非英文字符均按原文献呈现）