辛伐他汀与伊立替康协同抑制TGF-β信号通路治疗胶质母细胞瘤的机制研究

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗困境，首次揭示了降脂药辛伐他汀(simvastatin)与化疗药伊立替康(irinotecan)的协同抗肿瘤效应。通过多组学分析发现，该组合疗法通过显著抑制TGF-β信号通路，同时激活凋亡、自噬等多重死亡途径，在纳摩尔浓度下即可有效杀伤多种GBM细胞系。该研究为临床转化提供了新型TGF-β靶向策略，对GBM及其他TGF-β驱动型癌症治疗具有重要指导意义。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，患者中位生存期仅15-18个月，传统疗法因肿瘤耐药性和血脑屏障限制收效甚微。更棘手的是，促癌的TGF-β信号通路虽在GBM发生发展中起关键作用，却缺乏临床可用的靶向抑制剂。面对这一双重困境，弗吉尼亚大学医学院的研究团队独辟蹊径，将目光投向已获批的降脂药辛伐他汀——该药不仅具有血脑屏障穿透性，前期研究还显示其单药可通过抑制TGF-β发挥抗GBM作用。通过CellMiner数据库分析，研究人员发现拓扑异构酶I抑制剂伊立替康可能与辛伐他汀产生协同效应，由此展开了一项揭示药物协同机制与转化价值的创新研究，相关成果发表在《Journal of Neuro-Oncology》。

研究采用三种GBM模型（人源U251MG细胞系、患者来源的G34干细胞、鼠源SB28细胞系），通过细胞活力检测（alamarBlue代谢检测、CyQuant DNA增殖分析、结晶紫染色）、RNA测序、磷酸化蛋白质组学（Luminex技术）、报告基因实验（SBE4-luc）等关键技术，结合外源性TGF-β1干预和Smad3CA过表达等功能验证实验。

协同杀伤效应显著
三种检测方法一致证实，纳摩尔级浓度的辛伐他汀与伊立替康在U251MG细胞中产生强协同效应（CDI<1）。0.04μM辛伐他汀+0.20μM伊立替康组合使细胞活力降低50%以上（p<0.05）。在G34肿瘤干细胞中，该组合完全抑制大肿瘤球形成（直径>300μm），其协同指数CDI低至0.44-0.52。

多组学揭示TGF-β核心机制
RNA-Seq显示组合治疗显著下调TGF-β家族基因表达（如经典靶基因SERPINE1下调4.2倍）。磷酸蛋白质组发现组合组TGF-β1/2无活性异构体水平升高（24h时达峰值），而SMAD3过表达可部分逆转药物毒性。SBE4-luc报告基因实验证实，两种单药对TGF-β信号抑制效果优于临床在研抑制剂galunisertib（p<0.01）。

死亡通路协同激活
Caspase-Glo 3/7检测显示组合组凋亡活性增强3倍（CI=0.7），但泛caspase抑制剂Z-VAD-FMK单独使用无法挽救细胞死亡。转录组分析揭示自噬（ATG5上调2.1倍）和铁死亡（HMOX1上调3.3倍）相关基因同步激活，联合使用自噬抑制剂氯喹与Z-VAD-FMK可显著恢复细胞活力（p<0.001）。

免疫与致癌通路调控
组合治疗激活干扰素α/γ、TNF-α等免疫相关通路（FDR<0.01），同时抑制KRAS/ERK信号（磷酸化ERK1/2在48h降低60%）。磷酸化STAT3在120h显著下调，提示可能打破肿瘤免疫抑制微环境。

该研究首次系统阐释了辛伐他汀与伊立替康通过协同抑制TGF-β通路杀伤GBM的分子机制，其创新性体现在三方面：一是发现伊立替康单药具有未知的TGF-β抑制功能；二是阐明药物组合通过"凋亡-自噬"双重死亡机制发挥作用；三是为临床难治的TGF-β驱动型肿瘤提供了即时可用的治疗策略。虽然仍需动物实验验证，但考虑到两种药物均已获批且具有血脑屏障穿透性，这项研究为GBM的临床治疗提供了极具转化价值的候选方案。