TNF刺激基因-6通过细胞外囊泡调节小胶质细胞活性：抗炎治疗的新靶点

推荐 为解决慢性炎症性疾病中微胶质细胞过度激活导致的神经炎症问题，研究人员探究了脂肪组织来源间充质干细胞条件培养基中的细胞外囊泡（EV）及其负载的TNF刺激基因-6（TSG-6）对小胶质细胞的作用。研究发现，EV中的TSG-6通过CD44受体抑制小胶质细胞的炎症反应和吞噬作用，为神经退行性疾病提供了潜在的治疗策略。

　　

论文解读
神经炎症是多种神经系统疾病的共同特征，尤其在创伤性脑损伤、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和自身免疫性疾病中扮演关键角色。微胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞，其过度激活会导致炎症因子释放和神经元损伤。然而，如何有效调控微胶质细胞的活性仍是未解之题。为此，美国田纳西大学健康科学中心的研究团队深入研究了脂肪组织来源间充质干细胞（ASC）分泌的细胞外囊泡（EV）及其关键分子TNF刺激基因-6（TSG-6）在调控小胶质细胞活性中的作用。

该研究首先确认了EV中的TSG-6是ASC条件培养基（ASC-CCM）发挥抗炎作用的关键成分。通过超速离心分离EV后，发现TSG-6仅存在于小EV（sEV）中，且其表达在细胞因子刺激后显著增加。进一步实验证明，这些富含TSG-6的sEV能够有效抑制脂多糖（LPS）和干扰素γ（IFNγ）诱导的小胶质细胞炎症反应，包括减少一氧化氮释放、降低白细胞介素1β（IL1β）的表达以及抑制吞噬作用。值得注意的是，可溶性TSG-6或非囊泡分泌组（NV）未能产生类似效果，突显了EV载体对TSG-6功能的重要性。

为验证TSG-6的具体作用机制，研究人员通过CD44敲低实验发现，TSG-6-sEV的抗炎作用依赖于其与小胶质细胞表面CD44受体的结合。当CD44被敲低时，TSG-6-sEV无法抑制炎症因子释放或吞噬作用，表明CD44是TSG-6发挥功能的关键受体。此外，研究还通过质谱分析确认了EV的蛋白质组成，并排除了其他污染物对结果的干扰。

研究结果表明，EV中的TSG-6通过CD44受体调控小胶质细胞的炎症反应和吞噬功能，为靶向治疗神经炎症提供了新思路。这一发现不仅深化了对ASC-CCM抗炎机制的理解，还为开发基于EV的炎症性疾病治疗策略奠定了基础。未来需进一步探索EV中其他协同分子的作用及体内验证其疗效。

研究方法
研究人员采用超速离心法从ASC条件培养基中分离EV，并通过透射电子显微镜、动态光散射和蛋白质印迹验证其特性。通过慢病毒转染实现TSG-6在ASC中的过表达，并利用siRNA敲低小胶质细胞中的CD44以研究其功能。采用Griess试剂检测一氧化氮释放，实时定量PCR评估基因表达，并通过荧光标记EV观察其摄取情况。

研究结论
本研究证实，EV中的TSG-6是ASC-CCM发挥抗炎作用的核心成分，其通过CD44受体抑制小胶质细胞的炎症反应和吞噬功能。这一机制为神经炎症性疾病的治疗提供了新靶点，具有重要的临床转化潜力。