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该综述聚焦三阴性乳腺癌（TNBC），探讨铁死亡这一铁依赖程序性细胞死亡方式，分析其与肿瘤微环境（TME）中肿瘤浸润免疫细胞（TICs）的相互作用，包括对 CD4?/CD8? T 细胞、NK 细胞等的影响，及其在免疫治疗中的双重作用与潜在应用。
三阴性乳腺癌中铁死亡的调控机制与免疫细胞互作
三阴性乳腺癌（TNBC）是恶性程度高、治疗选择有限的乳腺癌亚型，其肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性及肿瘤异质性限制了免疫治疗效果。铁死亡作为一种铁依赖、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，与 TNBC 的发生发展及免疫调控密切相关。
铁死亡的代谢调控网络
TNBC 细胞因富含脂质和铁，对铁死亡高度敏感，其铁死亡过程受铁代谢、谷胱甘肽（GSH）代谢和脂质代谢网络精密调控。
- 铁代谢：细胞通过转铁蛋白受体 1（TFR1）摄取铁，铁饱和乳铁蛋白（Holo-Lf）和 TFR1 高表达可增加胞内铁含量，促进铁死亡；而铁转运蛋白（FPN）将铁排出细胞，铁蛋白（FER）储存铁，其重链（FTH）过表达则降低铁死亡敏感性。此外，NCOA4 介导的铁蛋白自噬可释放铁，增强铁死亡。
- GSH 代谢：GSH 是关键抗氧化剂，其合成依赖半胱氨酸通过系统 Xc?（SLC7A11/SLC3A2）的摄取。SLC7A11 或 SLC3A2 表达降低会减少 GSH 合成，触发铁死亡。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是铁死亡的限速酶，其活性或表达下降会导致脂质过氧化物积累，诱导铁死亡，且人 TNBC 细胞中 GPX4 表达水平较低。
- 脂质代谢：脂肪酸通过 CD36 蛋白进入细胞，多不饱和脂肪酸（PUFA）在 FADS1/2 催化下合成，其含量高易发生脂质过氧化，促进铁死亡；而硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1（SCD1）调控的单不饱和脂肪酸（MUFA）则抑制铁死亡。脂滴相关蛋白 FABP4 储存 PUFA，也可抑制铁死亡。脂酰辅酶 A 合成酶 4（ACSL4）、溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3（LPCAT3）和脂氧合酶（LOXs）是脂质过氧化的关键酶，ACSL4 高表达与 TNBC 细胞对铁死亡的敏感性及侵袭性相关。
铁死亡对肿瘤浸润免疫细胞的影响
TME 中的肿瘤浸润免疫细胞（TICs）包括 T 细胞、B 细胞、自然杀伤（NK）细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、树突状细胞（DCs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）等，铁死亡通过与它们的相互作用影响肿瘤免疫。
- T 细胞：CD4? T 细胞浸润与 TNBC 中铁死亡相关基因特征有关，铁死亡的 TNBC 细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），促进 CD4? T 细胞浸润。CD8? T 细胞是抗肿瘤免疫的主要执行者，铁死亡可增加其浸润并促进其分泌干扰素 -γ（IFN-γ），IFN-γ 又可通过下调 SLC3A2 和 SLC7A11 抑制肿瘤细胞胱氨酸摄取，诱导铁死亡，形成正反馈。但肿瘤浸润 T 细胞可能因胱氨酸竞争发生铁死亡和功能耗竭，调节性 T 细胞（Tregs）的铁死亡影响尚需研究。
- B 细胞：B 细胞亚群对铁死亡敏感性不同，中性粒细胞分泌的 IL-6 通过 IL-6/STAT3/SLC7A11 通路可抑制 B 细胞铁死亡，提示 TME 中 GSH 代谢调控可能影响 B 细胞功能。
- NK 细胞：铁死亡相关基因 PRNP 表达与 TNBC 中 NK CD56bright细胞呈负相关，但铁死亡对 NK 细胞浸润的直接影响尚不明确。抑制 NK 细胞铁死亡可能增强其抗肿瘤作用，但 TNBC 中基线细胞毒性 NK 细胞水平较高，其靶向治疗可行性需进一步研究。
- TAMs：铁死亡的 TNBC 细胞可促进 M2 型 TAMs 向抗肿瘤的 M1 型极化，极化过程中产生的过氧化物又可调节肿瘤细胞铁死亡。M2 型 TAMs 因缺乏诱导型一氧化氮合酶（iNOS）更易发生铁死亡，TNBC 细胞分泌的 IL-6 通过 IL-6-TGF-β1 轴可增强肿瘤细胞铁死亡抗性，诱导 M2 型 TAMs 铁死亡可能改善免疫微环境。
- DCs：铁死亡的 TNBC 细胞释放 DAMPs 可促进 DCs 浸润和成熟，增强抗原呈递能力，但 “初始” 铁死亡癌细胞与 DCs 共培养可能抑制 DCs 成熟。脂质代谢相关基因 PPARG 可诱导 DCs 铁死亡，损害其功能，调节脂质代谢抑制 DCs 铁死亡可能增强免疫治疗效果。
- MDSCs：MDSCs 是 TME 中重要的免疫抑制细胞，抑制其铁死亡的 ASAH2 可促进其存活和积累，诱导其铁死亡理论上可减轻免疫抑制，但可能引发 “免疫抑制波”，导致其他免疫细胞铁死亡，其靶向治疗需谨慎。
结论与展望
铁死亡在 TNBC 治疗中具有双刃剑作用，一方面可通过诱导肿瘤细胞铁死亡、激活抗肿瘤免疫细胞增强免疫治疗效果；另一方面，免疫抑制细胞的铁死亡可能加剧免疫抑制。未来需深入研究铁死亡对不同免疫细胞的差异化影响，开发精准靶向策略，选择性诱导肿瘤细胞和免疫抑制细胞铁死亡，同时保护抗肿瘤免疫细胞功能，以优化 TNBC 的铁死亡靶向治疗与免疫治疗联合方案，并探索相关生物标志物预测治疗反应。
