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该综述聚焦透皮给药（TDD）优势，探讨体外渗透试验（IVPT）关键要素，涵盖皮肤模型（人 / 动物皮肤、人皮肤等效物 HSEs 等）、扩散池设计、供体 / 受体相优化、采样分析等，强调实验设计对数据可靠性及体内外相关性（IVIVC）的重要性。
透皮给药（TDD）相比口服和注射途径具有避免首过代谢、胃肠道副作用及维持稳定血药浓度等优势。体外皮肤渗透试验（IVPT）是评估 TDD 系统性能的关键环节，其数据可靠性依赖实验条件优化。
药物经皮扩散机制
皮肤渗透受水合水平影响，角质层（SC）高脂质含量利于亲脂性药物渗透。主要途径包括经附属器（占皮肤表面积 0.1%）和经表皮途径，后者又分为细胞间（通过细胞间脂质）和细胞内（穿越角质形成细胞和脂质层）路径。药物理化性质决定渗透路径，理想药物需兼具亲脂和亲水特性。
体外渗透研究的皮肤模型
人及动物皮肤模型
人皮肤（手术或 cadaveric 样本）与体内数据相关性最佳，需伦理审批和知情同意。表皮可通过 60℃去离子水分离，-20℃保存的新鲜皮肤可维持数天代谢活性。动物皮肤（如猪耳皮肤）因 SC 厚度接近人类常被使用，但数据外推需谨慎。
人皮肤等效物（HSEs）
由组织工程细胞和细胞外基质（如胶原）构成，包括重建人表皮（RHE，单层角质形成细胞）和全层活皮肤等效物（LSEs，含真皮、表皮及皮下组织）。HSEs 结构接近真实皮肤，渐受监管机构认可。
合成膜
如聚二甲基硅氧烷（PDMS）、醋酸纤维素（CA）和 Strat-M?。Strat-M? 由模拟角质层的外层、聚醚砜真皮层和聚烯烃无纺布内层组成，亲脂 / 亲水药物渗透数据与人类 cadaver 皮肤相近，适合早期配方开发。
3D 打印皮肤模型
3D 生物打印技术使用生物墨水（含细胞和 biomaterials）构建组织，分信息收集、结构打印和稳定化三阶段。早期研究如 Lee 等用胶原水凝胶包埋成纤维细胞，近年 Ng 等构建含色素的三维皮肤模型。技术挑战包括细胞精准定位、生物墨水开发及成本问题，监管需跨领域协调。
皮肤屏障完整性检测
腹成形术样本需通过跨表皮失水（TEWL）检测屏障功能，FDA 建议 TEWL≤15 g/m2/hr 为合格，检测条件为 32℃±1℃（扩散池）和 21℃±2℃、40-50% 相对湿度（环境）。
样本变异性
人皮肤样本的个体内 / 间差异显著，EMA 建议至少 12 名供体、每供体 2 次重复；FDA 建议预试验 4-6 名供体、每供体 4 个皮肤切片，预试验数据不纳入关键分析。
扩散池设计与组装
类型与特点
静态扩散池（如垂直 Franz 型、并排型）适合多种剂型，需维持受体相 “sink conditions”（药物浓度＜10% 饱和溶解度），但小体积易失 sink，大体积可能影响低渗透药物检测。流通池（USP 装置 4）通过 1-2 mL/hr 流速模拟血流，持续更新受体液以维持 sink，适合难溶药物，但成本高且高流速可能稀释低渗透药物。
关键参数
供体相设计分无限剂量（稳态研究）和有限剂量（体内模拟，≤10 mg/cm2），非封闭条件用于模拟溶剂挥发（如乙醇），封闭条件可增强渗透。受体相需选择合适溶剂（如 PBS pH 7.4），亲脂性药物需添加表面活性剂（如吐温 80）增溶，同时需验证药物稳定性（如姜黄素在含吐温 80 的 PBS 中 24 小时保留＞95%）。温度控制在 32-37℃，每 10℃升温可使透皮通量加倍。
采样与分析技术
采样体积（如 2 mL 受体相取 100-200 μL）和时间点（FDA≥8 点，EMA≥6 点）需平衡检测灵敏度和 sink 维持。高效液相色谱（HPLC）因高灵敏度常用，荧光检测器（FLD）可达纳克级，液相色谱 - 质谱（LC-MS）适合低浓度复杂基质，气相色谱（GC-MS）适用于挥发性药物，紫外分光光度法（UV-Vis）则受限于灵敏度。
应用案例
文中列举了双氯芬酸、芬太尼、尼古丁等 20 余种药物的 IVPT 应用，涉及非甾体抗炎药（NSAIDs）、阿片类镇痛药、激素替代疗法等领域，使用的皮肤模型包括人皮肤、猪皮肤、Strat-M? 膜等，显示 IVPT 在配方优化和生物等效性评估中的广泛应用。
结论
IVPT 的成功依赖皮肤模型选择、受体相优化、温度控制、采样分析等多环节协同。标准化协议结合药物理化特性可提升数据预测价值，未来需加强体外 - 体内相关性（IVIVC）验证，推动高效透皮给药系统开发。
