GATA3突变转移性激素受体阳性乳腺癌的基因组与蛋白质组学特征及其临床预后影响

为解决GATA3突变在HR+乳腺癌中的治疗靶向性缺失问题，研究人员通过ctDNA测序和CPTAC蛋白质组学分析，首次揭示转移性乳腺癌中GATA3mut的独特基因组景观及其与MDM2通路的关联，发现GATA3mut患者对内分泌单药疗效较差但可能受益于MDM2抑制剂，为精准治疗提供新依据。

　　

乳腺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中激素受体阳性（HR+）亚型占比最高。尽管内分泌治疗（ET）是HR+乳腺癌的基石疗法，但GATA3基因突变——这一在HR+乳腺癌中发生率高达10-18%的常见变异，却长期缺乏针对性治疗手段。更令人困扰的是，GATA3突变与内分泌治疗耐药和不良预后显著相关，但既往研究仅基于原发性乳腺癌组织数据，对转移性阶段的基因组特征和潜在治疗机制知之甚少。

为破解这一临床困境，来自麻省总医院和华盛顿大学医学院的多学科团队在《Breast Cancer Research and Treatment》发表了一项开创性研究。研究人员首次采用液体活检技术，通过609例HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）测序，结合CPTAC数据库的蛋白质组学分析，系统描绘了GATA3^mut的分子特征及其临床意义。

研究主要采用三大关键技术：1）Guardant360平台进行ctDNA靶向测序（覆盖74个基因），分析GATA3突变谱和共突变特征；2）利用CPTAC数据库的HR+/HER2-乳腺癌组织样本（n=73，含9例GATA3^mut），进行差异蛋白质和磷酸化位点表达分析；3）通过多变量Cox回归模型评估GATA3状态对生存结局的影响，并校正年龄、治疗线数等混杂因素。

研究结果

GATA3突变检测与临床特征
在609例HR+/HER2- MBC患者中，ctDNA检出69例（11%）携带非同义GATA3变异，显著富集于内脏转移（76.8% vs 62.0%）和原发转移性（33.3% vs 20.7%）患者。突变主要分布于外显子5-6（占93%），其中62%为移码突变（如A442fs），20%为错义突变（如W329R），且80%被OncoKB注释为可能致癌。

独特的共突变图谱
与原发性乳腺癌组织数据不同，ctDNA显示GATA3^mut与TP53（p=0.30）或PIK3CA（p=0.52）突变非互斥共存。共检出3例疑似BRCA1/2胚系突变患者，突破了既往认为GATA3突变不与BRCA突变共存的认知。

蛋白质组学机制
CPTAC分析发现GATA3^mut肿瘤中：

• USP48蛋白表达显著上调（LogFC=0.76），该酶可通过稳定MDM2促进p53降解
• RPS6KA3（S369/S715）和FOXO3（S7/S12）磷酸化增强，提示ERK通路激活
• 组蛋白伴侣ANP32E表达升高，与染色质松弛和FOXA1结合位点开放相关

生存分析
GATA3^mut患者接受内分泌单药治疗时预后更差（PFS p=0.061；OS p=0.004），但在ET+CDK4/6抑制剂或化疗组无显著差异。典型案例显示，GATA3与ESR1突变可共同驱动耐药克隆演化。

结论与意义

该研究首次通过ctDNA揭示转移性乳腺癌中GATA3^mut的独特基因组特征，打破其与TP53/PIK3CA互斥的传统认知，为精准筛选MDM2抑制剂（需TP53野生型）的适用人群提供关键依据。蛋白质组学发现USP48-MDM2-p53通路异常和ERK信号激活，不仅解释了内分泌耐药机制，更为联合靶向治疗（如MDM2抑制剂+ERK抑制剂）提供理论支持。研究成果直接推动了一项针对GATA3^mut/TP53^WT患者的MDM2抑制剂II期临床试验（NCT05932667）的设计，标志着GATA3突变乳腺癌从"不可成药"到"精准靶向"的重要转折。