新型吲哚异喹啉类拓扑异构酶I抑制剂LMP776和LMP744在实体瘤和淋巴瘤患者中的I期临床研究及药效学验证

本研究针对传统喜树碱类拓扑异构酶I(TOP1)抑制剂存在的化学稳定性差、耐药性等问题，开发了新型吲哚异喹啉类化合物LMP776和LMP744。通过I期临床试验确定了两种药物的最大耐受剂量（MTD），并首次在人体样本中证实了LMP744对TOP1的靶向作用。研究发现SLFN11高表达的小细胞肺癌患者对LMP744治疗产生部分缓解，为精准用药提供了重要依据。该研究为克服现有TOP1抑制剂的局限性提供了新思路。

　　

在肿瘤治疗领域，拓扑异构酶I(TOP1)抑制剂一直扮演着重要角色。喜树碱(CPT)及其衍生物如伊立替康和拓扑替康虽然被广泛应用于临床，但存在诸多限制：化学结构中α-羟基内酯E环的不稳定性导致药物失活、与TOP1-DNA切割复合物(TOP1cc)结合时间短、以及容易被细胞膜泵排出。更棘手的是，这些药物常伴随严重的血液学毒性和腹泻，严重影响患者耐受性。

为突破这些瓶颈，美国国家癌症研究所(NCI)的科学家们开发了一类新型化合物——吲哚异喹啉(IIQs)。这类药物通过结构改造解决了喜树碱类药物的固有缺陷：用更稳定的结构替代了易水解的E环，与TOP1cc的结合更持久，且不易被外排泵识别。经过对700多种类似物的筛选，LMP400、LMP776和LMP744因优异的体外活性和药理学特性脱颖而出。

这项发表在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》的研究报道了LMP776和LMP744的首次人体I期临床试验结果。研究采用Simon加速滴定设计，分别纳入34例和35例晚期实体瘤或淋巴瘤患者。药物通过静脉输注给药，每日一次连续5天(QDx5)，28天为一个周期。通过CTCAE标准评估毒性，RECIST v1.1标准评估疗效，并采用LC-MS/MS进行药代动力学分析。

研究团队建立了多项关键技术：1)使用验证过的免疫荧光法检测γH2AX、RAD51等DNA损伤标志物；2)开发了检测TOP1和TOP1cc的新型免疫荧光检测方法；3)采用免疫组化评估SLFN11表达；4)在患者来源异种移植(PDX)模型中进行临床前药效评估。

安全性分析显示，LMP776的MTD为12 mg/m²/天，剂量限制性毒性(DLT)包括高钙血症、贫血和低钠血症；LMP744的MTD为190 mg/m²/天，DLT为低钾血症、贫血和体重减轻。与伊立替康相比，两种药物的腹泻发生率显著降低(仅3%)。

疗效方面，LMP744组出现1例确认的部分缓解(cPR，总体缓解率3%)，患者为小细胞肺癌(SCLC)；而LMP776组未见客观缓解。值得注意的是，获得cPR的患者肿瘤组织表现出独特的药效学特征：基线SLFN11高表达(H-score=163)，治疗后γH2AX、RAD51、磷酸化KAP1(pKAP1)和cleaved caspase-3(cCasp3)显著增加。

机制研究发现，SLFN11可能成为预测IIQs疗效的生物标志物。在BRCA1/2功能完整的MYC扩增神经内分泌肿瘤PDX模型中，LMP744与奥拉帕利联用仅表现出叠加效应，提示SLFN11在缺乏BRCA突变的情况下可能主导药物敏感性。

这项研究具有多重意义：首次在人体中证实了吲哚异喹啉类药物的靶向作用；建立了检测TOP1抑制相关生物标志物的标准化方法；发现SLFN11可能指导临床用药决策。尽管响应率有限，但为克服现有TOP1抑制剂的缺陷提供了新方向，特别是对SLFN11高表达的肿瘤类型可能具有独特优势。未来研究可探索这类药物与PARP抑制剂的联合策略，或针对特定分子亚群患者的精准治疗。