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为探究 EGFR-TKI 耐药后 T-SCLC 的分子特征及治疗策略，研究人员对 LUAD、T-SCLC 和原发 SCLC 进行多组学分析，发现 T-SCLC 可分为 LUAD-like 和 Non-LUAD-like 亚型，匹配治疗组 mPFS 显著延长，为精准治疗提供依据。
在肺癌治疗领域，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著生存获益，但耐药问题始终是临床治疗的一大挑战。其中，小细胞肺癌（SCLC）转化是 EGFR-TKI 耐药的重要机制之一，约 3%-14% 的 EGFR 突变肺腺癌（LUAD）患者会发生这种恶性转化。转化后的小细胞肺癌（T-SCLC）恶性程度高、侵袭性强，传统基于病理类型的化疗方案疗效有限，且缺乏有效的分子标志物指导个体化治疗，患者预后极差。因此，深入解析 T-SCLC 的分子特征，探索精准治疗策略成为亟待解决的临床难题。
为了攻克这一难题，广东省人民医院（广东省医学科学院）的研究团队开展了一项具有重要意义的研究。该研究通过多组学分析手段，系统比较了 LUAD、T-SCLC 和原发 SCLC 的分子差异，并首次在 T-SCLC 中识别出两种具有临床指导价值的分子亚型，相关成果发表在《Biomarker Research》上，为 T-SCLC 的精准治疗开辟了新方向。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，从广东省人民医院肺癌数据库中回顾性收集了 2018 年 10 月至 2021 年 9 月期间的临床样本，包括 18 例 EGFR 突变 LUAD、23 例 T-SCLC 和 20 例原发 SCLC 患者的组织样本，其中 5 例为 SCLC 转化前后的配对样本。然后，运用 RNA 测序（RNA-seq）对样本进行全转录组分析，同时结合下一代测序（NGS）技术检测基因组变异，并通过免疫组织化学（IHC）方法验证关键蛋白的表达。此外，利用层次聚类分析和主成分分析（PCA）对转录组数据进行分子亚型分类，并通过生存分析评估不同亚型的临床预后差异。
转录组差异分析揭示 T-SCLC 的独特分子特征
通过比较 LUAD 与 T-SCLC 的转录组数据，研究人员发现了 7499 个差异表达基因（DEGs），其中 T-SCLC 中 4899 个基因显著上调，2600 个基因下调。上调基因主要富集于细胞周期、神经分化、DNA 复制等通路，如 PPM1E、INSM1、KCNC1 等基因表达显著升高，同时神经内分泌（NE）标志物如 INSM1、CHGA、ASCL1 等表达增强，提示 T-SCLC 具有典型的神经内分泌分化特征。而免疫相关通路如 T/B 细胞受体信号通路、抗原加工呈递通路在 T-SCLC 中显著下调，这可能与 T-SCLC 的免疫逃逸机制相关。
对 5 例配对的转化前后样本分析显示，SCLC 转化后 INSM1 等神经内分泌标志物显著上调，细胞周期和同源重组通路激活，而代谢相关通路下调。这表明 SCLC 转化过程中伴随显著的转录重编程，神经内分泌分化和细胞增殖相关通路的激活是其关键分子事件。
T-SCLC 与原发 SCLC 的异同及分子亚型分类
尽管 T-SCLC 和原发 SCLC 均表现出神经内分泌分化特征，但两者的转录组存在显著差异。研究人员识别出 499 个差异表达基因，其中 T-SCLC 中 221 个基因上调，278 个基因下调。Wnt 信号通路相关基因如 WNT3、NKD1 在 T-SCLC 中高表达，而原发 SCLC 中免疫相关通路如补体和凝血级联反应、自身免疫性甲状腺疾病通路更为活跃。
进一步通过无监督层次聚类分析，研究人员将 23 例 T-SCLC 样本分为两个分子亚型：LUAD-like 亚型（12 例）和 Non-LUAD-like 亚型（11 例）。LUAD-like 亚型在转录水平上与传统肺腺癌更为相似，其 NKX2-1（甲状腺转录因子 1，TTF-1）表达显著高于 Non-LUAD-like 亚型（均值 371.8 vs. 41.8，P<0.0001），而 Non-LUAD-like 亚型则更接近原发 SCLC 的分子特征，但保留了独特的基因表达模式。多组学分析显示，两种亚型在基因组变异（如 EGFR、TP53、RB1 突变）、拷贝数变异（CNV）和肿瘤突变负荷（TMB）上无显著差异，但在转录组和蛋白水平上表现出明显的异质性。
分子亚型指导下的精准治疗策略及生存分析
基于分子亚型，研究人员将 T-SCLC 患者的治疗方案分为匹配组和不匹配组。匹配组定义为：LUAD-like 亚型接受 EGFR-TKI 或贝伐珠单抗联合化疗，Non-LUAD-like 亚型接受含铂化疗 ± 免疫治疗；不匹配组为治疗方案未遵循亚型指导的患者。生存分析显示，匹配组（13 例）的中位无进展生存期（mPFS）显著长于不匹配组（10 例），分别为 5.4 个月和 3.6 个月（P=0.02）。在 LUAD-like 亚型中，继续使用 EGFR-TKI 的患者 mPFS 有延长趋势（6.2 个月 vs. 3.6 个月，P=0.13），而 Non-LUAD-like 亚型中持续使用 EGFR-TKI 未显示临床获益。然而，两组的总生存期（OS）无显著差异（9.7 个月 vs. 9.2 个月，P=0.47），提示需要更长的随访时间来评估疗效。
研究结论与意义
本研究通过多组学分析揭示了 T-SCLC 独特的分子特征，证实其并非均质疾病，而是可分为 LUAD-like 和 Non-LUAD-like 两种分子亚型。LUAD-like 亚型保留了部分腺癌特征，可能对 EGFR-TKI 联合治疗敏感；Non-LUAD-like 亚型更接近原发 SCLC，需采用传统含铂化疗联合免疫治疗等策略。分子亚型指导的匹配治疗显著延长了患者的无进展生存期，为 T-SCLC 的精准治疗提供了直接的临床证据。
研究同时指出，INSM1 作为神经内分泌分化的关键转录因子，在 SCLC 转化中起重要作用，有望成为 T-SCLC 的诊断标志物和治疗靶点。此外，T-SCLC 中免疫微环境的抑制状态可能解释了免疫治疗的有限疗效，为未来联合免疫治疗策略的优化提供了方向。
尽管研究存在样本量小、回顾性设计等局限，但首次系统地对 T-SCLC 进行了分子分型，并验证了亚型指导治疗的有效性，为该领域的进一步研究奠定了基础。未来需在更大样本队列和前瞻性研究中验证这些发现，并深入探索亚型特异性的信号通路和治疗抵抗机制，以推动 T-SCLC 精准医学的临床实践。
