ACE2脱落通过5-甲氧基色氨酸缺失加剧脓毒症肠道屏障损伤的机制研究

为解决脓毒症中肠道屏障功能障碍的机制问题，南方医科大学南方医院急诊科团队开展了一项关于血管紧张素转换酶2（ACE2）调控肠道微生物代谢物5-甲氧基色氨酸（5-MTP）保护肠道屏障的研究。研究发现，ACE2缺失通过减少5-MTP产生，导致PI3K-AKT-WEE1通路抑制，加剧脓毒症肠道通透性增加和多器官衰竭。该研究为脓毒症治疗提供了新的代谢干预靶点，发表于《Microbiome》。

　　

脓毒症作为ICU患者死亡的主要原因，其核心病理机制——宿主对感染的异常反应导致的器官功能障碍——至今仍是临床难题。尤其令人关注的是，脓毒症患者常伴随严重的肠道屏障损伤，但这一现象背后的分子机制尚未完全阐明。近年来，血管紧张素转换酶2（ACE2）因其在肠道屏障功能和微生物调控中的双重作用而备受关注，然而其在脓毒症中的具体作用机制仍是一片迷雾。

南方医科大学南方医院急诊科李旭团队联合呼吸科、肾病科等多学科研究人员，在《Microbiome》发表了一项突破性研究。该团队通过临床样本分析、基因敲除动物模型和微生物组学技术，首次揭示了ACE2通过调控肠道微生物代谢物5-甲氧基色氨酸（5-MTP）维持肠道屏障完整性的新机制。

研究采用了多项关键技术：临床队列中检测脓毒症患者血清ACE2和LBP水平；构建ACE2基因敲除（Ace2^-/y）和过表达（hACE2^+/+）小鼠模型；通过盲肠结扎穿孔（CLP）建立脓毒症模型；应用16S rRNA测序和代谢组学分析肠道菌群变化；采用粪菌移植（FMT）验证微生物群的作用；结合RNA测序和流式细胞术解析PI3K-AKT-WEE1信号通路机制。

ACE2脱落与脓毒症肠道通透性正相关
临床研究发现，脓毒症患者血清ACE2水平较健康志愿者显著升高（2.1倍），且与肠道通透性标志物LBP呈强正相关（r=0.737）。值得注意的是，ACE2主要在小肠表达，脓毒症时小肠ACE2蛋白水平显著降低，而肾脏和肺组织中保持稳定，提示小肠是ACE2脱落的主要来源。

ACE2缺失加剧脓毒症预后
基因敲除小鼠（Ace2^-/y）在CLP术后7天存活率仅为20%，显著低于野生型（52%）。这些小鼠表现出更严重的肠道通透性增加（血清FITC-葡聚糖水平升高2.3倍）、杯状细胞丢失（减少68%）和紧密连接蛋白（ZO-1、OCLN）破坏。过表达hACE2^+/+小鼠则显示出相反的改善效果，证实ACE2对肠道屏障的保护作用。

微生物-代谢物轴的关键作用
通过16S rRNA测序发现，Ace2^-/y小鼠肠道中Akkermansia muciniphila（黏蛋白降解菌）丰度降低1055倍，伴随5-MTP水平下降75%。代谢组学鉴定出5-MTP是最显著下调的代谢物之一（VIP>1.5，p<0.001）。粪菌移植实验证实，接受Ace2^-/y小鼠粪便的受体表现出类似的5-MTP减少和屏障功能障碍，而抗生素清除肠道菌群后，野生型小鼠表现出与敲除小鼠相似的严重表型。

5-MTP通过PI3K-AKT-WEE1通路促进上皮修复
补充5-MTP（23.4 mg/kg）使脓毒症小鼠存活率提高至80%，并显著降低血清炎症因子水平（TNF-α减少62%）。RNA测序显示，5-MTP处理组PI3K-AKT通路基因显著富集（p<0.001），同时细胞周期相关基因（Ccnb1、Cdk1、Cdc25B）表达上调。机制上，5-MTP通过激活PI3K磷酸化（增加2.1倍），抑制WEE1激酶活性，促进CDK1-CCNB1复合物形成，从而解除G2/M期阻滞（流式显示G2/M期细胞比例从38%降至21%）。

这项研究不仅阐明了ACE2-微生物-5-MTP轴在脓毒症肠道屏障保护中的核心作用，更提出了靶向微生物代谢物的治疗新策略。特别值得注意的是，5-MTP作为天然代谢物，具有潜在的临床应用安全性优势。研究团队指出，未来可进一步探索特定菌株（如Akkermansia muciniphila）或其代谢产物与5-MTP联合治疗的协同效应，为脓毒症这一临床难题提供全新的干预思路。