光学基因组映射技术增强复发性流产细胞遗传学分析：证实疑似(1;10)染色体易位的诊断价值

本研究针对复发性流产(RPL)中传统细胞遗传学技术难以识别的平衡易位问题，采用光学基因组映射(OGM)技术对一对经历三次流产的夫妇进行检测，成功在男性中检出常规核型分析遗漏的(1;10)平衡易位，并通过流产组织阵列比较基因组杂交(CGH)验证其致病变异。该研究揭示了OGM在提升RPL诊断精度中的关键作用，为临床提供更精准的遗传咨询和植入前遗传学检测(PGT)策略。

　　

论文解读

复发性流产(RPL)是育龄夫妇面临的重要生殖健康问题，约2-4%的夫妇经历连续两次及以上妊娠失败，其中50%病例无法通过常规检测明确病因。染色体平衡易位作为关键遗传因素，因传统G显带核型分析(分辨率5-10 Mb)的局限性常被漏诊，尤其当断裂点位于端粒或着丝粒附近时。更棘手的是，阵列比较基因组杂交(CGH)虽能检测微缺失/重复，却对不伴随剂量变化的平衡重排束手无策。这种诊断缺口导致大量RPL夫妇陷入"病因不明-反复流产"的恶性循环，凸显开发高分辨率检测技术的紧迫性。

西班牙格拉纳达大学医院生殖医学中心的研究团队在《BMC》发表案例研究，首次联合应用光学基因组映射(OGM)与常规技术，在一对经历三次流产的夫妇中揭示男性携带的隐匿性(1;10)(p36.12;q26.13)平衡易位。该研究通过流产组织阵列CGH发现22.6 Mb的1p缺失与10.5 Mb的10q重复，反向追踪至父源易位——这一被初始核型分析(46,XY)遗漏、经专家复审才疑似发现的变异，最终被OGM以单碱基对级分辨率确认。研究证实，OGM可突破传统技术瓶颈，为RPL提供更全面的遗传诊断方案。

关键技术方法
研究采用阶梯式检测策略：1) 常规G显带核型分析(400-550带分辨率)初筛夫妇外周血；2) 流产组织180K阵列CGH检测拷贝数变异(CNV)；3) OGM通过纳米通道线性化荧光标记的超长DNA分子(>250 kb)，以GRCh38为参考基因组进行全基因组结构变异分析，覆盖度>340x，最小检测片段500 bp；4) 采用ISCN 2024标准进行变异注释。

研究结果
遗传学发现
常规核型最初误判夫妇染色体正常(女性46,XX；男性46,XY)，而阵列CGH在流产组织中检出致病性CNV：arr[GRCh38] 1p36.33p36.12(629,044_23,266,981)×1,10q26.13q26.3(123,057,977_133,563,090)×3。OGM精确定位男性携带的平衡易位t(1;10)(p36.12;q26.13)(23,269,706;123,048,129)，变异等位基因频率(VAF)50%。Circos图直观展示该易位在基因组中的空间关系。

技术比较
研究揭示传统方法的三大局限：1) G显带依赖操作者经验，本例>10 Mb的易位因衍生染色体形态近似正常而被忽视；2) 阵列CGH无法检测平衡重排；3) 荧光原位杂交(FISH)需预先锁定可疑区域。相比之下，OGM具备全基因组、无假设驱动的检测优势，可同步识别平衡/非平衡变异，但对着丝粒、端粒等重复区域仍存在盲区。

临床启示
该案例证实：(1;10)易位通过减数分裂形成四价体时异常分离，导致胚胎继承1p缺失与10q重复的非平衡配子，引发妊娠失败。研究建议对RPL夫妇采用"核型+OGM"联合筛查，尤其当阵列CGH提示胎儿CNV时需反向追溯亲代平衡重排。通过植入前遗传学检测(PGT)筛选平衡胚胎，可显著改善此类夫妇的妊娠结局。

结论与展望
本研究首次报道OGM在RPL中检出常规技术遗漏的(1;10)易位，凸显其在生殖遗传诊断中的变革性价值。尽管OGM目前尚不能完全替代核型分析(如无法检测罗伯逊易位)，但其超高分辨率与客观性显著提升诊断率。未来需扩大样本验证OGM在不同人群中的效能，并探索其与长读长测序的联合应用。该成果为完善RPL诊疗指南提供了关键技术支撑，推动生殖医学进入精准诊断新时代。