雄激素通过抑制海马区AVPR1a受体改善雌性小鼠抑郁表型的作用机制研究

针对女性抑郁症发病率显著高于男性的临床现象，上海交通大学医学院附属新华医院黄鑫团队联合南京中医药大学李洋课题组，发现低剂量脱氢表雄酮(DHEA)通过抑制海马区血管加压素受体1a型(AVPR1a)表达，显著改善雌性小鼠抑郁样行为，并揭示其通过雄激素受体(AR)直接调控Avpr1a基因的分子机制，为女性抑郁症治疗提供新靶点。

　　

抑郁症作为全球致残率最高的精神疾病，在女性中的发病率是男性的两倍，这种性别差异与性激素水平密切相关。尽管临床观察发现雄激素替代治疗能改善女性抑郁症状，但具体机制尚未阐明。上海交通大学医学院附属新华医院生殖医学中心黄鑫团队联合南京中医药大学、中国科学院上海药物研究所等机构，在《Molecular Medicine》发表重要研究，首次系统揭示了脱氢表雄酮(DHEA)通过海马区AVPR1a受体改善雌性抑郁的分子通路。

研究人员采用行为学测试(强迫游泳、悬尾实验)、在体电生理记录、RNA测序和染色质免疫沉淀等技术，发现21天低剂量DHEA处理可显著降低雌鼠抑郁样行为，同时增强腹侧海马CA1区神经元兴奋性。RNA-seq分析显示，DHEA显著下调海马组织神经活性配体-受体相互作用通路中的Avpr1a基因表达。机制研究表明，DHEA通过雄激素受体(AR)直接结合Avpr1a启动子区域，抑制其转录活性，该效应可被AR拮抗剂氟他胺逆转。

研究结果部分：

1. DHEA诱导雌鼠抗抑郁表型：行为学实验显示DHEA组小鼠强迫游泳和悬尾不动时间分别减少42%和38%，而自主运动能力无变化，排除假阳性干扰。
2. 增强腹侧海马神经元兴奋性：在体电生理记录发现DHEA处理使CA1区神经元放电频率提升2.3倍。
3. 关键分子特征鉴定：RNA-seq筛选出167个差异基因，KEGG分析显示神经活性配体-受体相互作用通路显著富集，其中Avpr1a表达下调6.77倍。
4. AVP系统活性抑制：Western blot证实海马AVPR1a蛋白水平降低，ELISA检测显示血管加压素(AVP)含量减少而催产素(OT)增加。
5. AR直接调控机制：ChIP-PCR实验首次证实AR蛋白与Avpr1a启动子的直接结合，HT22细胞实验显示DHEA以剂量依赖性方式通过AR抑制AVPR1a表达。

该研究创新性发现DHEA/AR-AVPR1a信号轴在女性抑郁中的调控作用，突破传统认为DHEA仅作为激素前体的认知，证实其可直接作用于神经受体系统。研究不仅为解释抑郁症性别差异提供理论依据，更推动AVPR1a成为女性抑郁治疗的精准靶点。值得注意的是，实验证实低剂量DHEA不会引起卵巢多囊样改变，为临床转化提供安全性依据。未来研究可进一步探索该通路在人类女性抑郁症患者中的调控机制，推动激素干预疗法的精准化发展。