综述：系统性代谢功能障碍与阿尔茨海默病的桥梁：肝脏界面

这篇综述创新性地揭示了肝脏通过肝脑轴在阿尔茨海默病（AD）病理中的核心作用，系统阐述了肝源性因子（hepatokines）如FGF-21、SELENOP等在调控Aβ清除、tau蛋白磷酸化和神经炎症中的分子机制，提出了靶向肝脏代谢通路的新型防治策略，为理解AD的系统性病理特征提供了全新视角。

　　

背景

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，近年研究揭示其与系统性代谢紊乱密切相关。肝脏作为代谢中枢器官，通过分泌肝源性因子（hepatokines）构成肝脑轴双向调控网络，成为连接代谢异常与神经退行的重要界面。临床证据显示，代谢功能障碍如胰岛素抵抗（IR）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）可使AD风险增加2-3倍，而AD患者肝脏Aβ降解效率较正常人降低40%，提示肝脏在AD病理中的关键作用。

肝脑轴与代谢失调

肝脏通过交感/副交感神经与下丘脑形成反馈环路，动态调控糖脂代谢。研究发现：

• 门静脉葡萄糖水平变化通过下丘脑-迷走神经通路调节肝糖原合成
• NAFLD患者执行功能受损程度与肝纤维化评分呈正相关（r=0.32, p<0.01）
• 肝脏清除约60%循环Aβ_1-40，其效率受PPARα-LRP1通路调控

肝脏在AD病理中的作用

Aβ的肝清除机制

同位素示踪实验显示，肝脏在注射后2小时内清除约60%的¹²⁵I标记Aβ_1-40。APP/PS1小鼠模型证实：

• 门静脉结扎使脑脊液Aβ水平升高37%
• 肝硬化患者血浆Aβ_40/42比值较对照组高2.1倍
• 肝源性ApoB脂蛋白复合物可跨血脑屏障（BBB）转运肝脏合成的Aβ

tau与α-突触核蛋白代谢

• 野生型小鼠脑室注射外源tau蛋白后，血浆tau水平5分钟内升高8倍
• α-突触核蛋白（α-syn）可通过迷走神经分支转运至肝脏
• 转基因小鼠肝脏出现α-syn沉积，早于运动症状出现6个月

肝源性因子的新兴作用

FGF-21

• 通过PI3K/AKT/GSK-3β通路抑制tau磷酸化
• 聚乙二醇化脂质体递送使APP/PS1小鼠脑内Aβ斑块减少52%
• 血清水平与认知评分呈正相关（MMSE r=0.45, p<0.001）

SELENOP

• 含10个硒半胱氨酸（Sec）残基，占血浆硒53%
• 通过LRP1受体递送硒至神经元，使GSH-Px4活性提升3倍
• 金属螯合作用抑制Aβ₄₂-Cu²⁺复合物形成（IC₅₀=0.2μM）

ApoJ

• 重组HDL纳米盘使巨噬细胞胆固醇外流（CEC）效率提高68%
• CSF水平在轻度认知障碍（MCI）阶段即下降23%
• 与Aβ_1-40结合后经LRP1介导的BBB转运效率提高100倍

临床转化前景

诊断标志物

• 血浆FABP1水平鉴别AD的AUC达0.89
• SMOC1在症状出现前30年即可检测异常
• Fetuin-A磷酸化程度与BBB通透性指数显著相关（r=0.71）

干预策略

• 高强度间歇训练（HIIT）使SELENOP水平提升84%
• 生酮饮食使肝脏FGF-21表达增加2.3倍
• ANGPTL3中和抗体Evinacumab使LDL-C降低49%

展望

肝脏作为代谢-神经退行轴的关键节点，其多靶点调控特性为AD防治提供了新思路。未来研究需解决：

1. 肝源性因子BBB穿透效率的动态变化
2. ApoEε4基因型对肝脑通讯的调控机制
3. 基于代谢重编程的联合治疗策略

该领域突破将推动AD治疗从单一神经中心模式向多器官协同干预的范式转变。