磷脂偶联物分子内π-阳离子复合物的形成机制及调控策略研究

本研究揭示了磷脂偶联物(PhC)中胆碱季铵基团与芳香环自发形成分子内π-阳离子复合物的现象。通过核磁共振(NMR)和量子化学计算，团队发现连接臂长度可调控该相互作用，为优化药物-磷脂偶联物(PDC)、荧光脂质探针(FLP)等设计提供了关键分子机制。成果发表于《BMC Chemistry》，对精准调控脂质纳米药物递送系统具有重要指导意义。

　　

在生物医药领域，磷脂偶联物(Phospholipid conjugates, PhC)作为药物载体和功能探针的核心组件，其分子行为直接影响脂质纳米颗粒的性能。然而，这类分子中隐藏的分子内相互作用长期被忽视——带正电的胆碱基团与芳香族药物/荧光基团可能形成非共价复合物，这种"分子自我纠缠"是否会干扰药物释放？如何通过理性设计避免这种干扰？这些问题成为优化脂质纳米递送系统的关键瓶颈。

俄罗斯科学院的研究团队在《BMC Chemistry》发表的研究中，首次系统揭示了磷脂偶联物中自发形成的分子内π-阳离子(π-cation)复合物现象。研究人员设计了三类典型PhC分子：含吲哚骨架的tA-PC/tB-PC和偶氮苯衍生物az-PC，通过¹H NMR发现胆碱甲基(Ch_Me)信号异常分裂现象，结合扩散有序谱(DOSY)排除了二聚体假说。NOESY实验捕捉到Ch_Me与芳香质子(Ar₃)的空间临近信号，量子化学计算则直观展示了不同分子中Ch_Me与芳香环的几何排布差异，其中tA-PC的复合物形成概率最高(Ch_Me信号分裂比1:1)，而连接臂更长的az-PC几乎不形成复合物。

关键技术包括：1) 合成含不同芳香基团的磷脂偶联物；2) 700 MHz NMR结合PGSTE-watergate序列测定扩散系数；3) B3LYP/def2-TZVP级别的量子化学优化；4) Langmuir膜天平分析单层膜压缩性。

研究结果显示：

1. 分子内相互作用验证：tA-PC的Ch_Me信号分裂为等强度双峰，而az-PC仅显示微弱不对称(1:5.5)，证实连接臂长度影响复合物形成概率。
2. 结构-活性关系：量子计算显示tA-PC中Ch_Me与Ar₃距离仅3.5?，而az-PC的柔性连接臂使两者距离超过6?。
3. 膜行为研究：单层膜实验表明π-cation复合物不影响脂质混合体系的压缩模量(C_S^-1)，所有衍生物与DOPC的混合自由能(ΔG^mix)均为负值，证实分子内相互作用不干扰膜组装。

该研究提出了"连接臂工程"策略：当连接臂碳原子数≥11时，NMR信号分裂完全消失。这一发现为设计无干扰的磷脂-药物偶联物提供了明确准则，尤其对需精确控制药物释放的PLA₂响应型递送系统具有重要意义。研究同时拓展了对生物膜中π-cation相互作用的理解，这种通常被认为仅存在于蛋白质-膜相互作用中的现象，实际上在合成磷脂衍生物中同样扮演关键角色。