新型芳基偶氮噻唑并嘧啶衍生物的抗菌活性研究：合成、分子对接与构效关系分析

为解决日益严峻的耐药菌感染问题，沙特阿拉伯Umm Al-Qura大学Nashwa M.El-Metwaly团队设计合成了40种新型芳基偶氮-1,3-噻唑并嘧啶和噻唑并吡啶并嘧啶衍生物。通过体外抗菌实验发现化合物11a、11b、7a和7b对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)和白色念珠菌(C.albicans)表现出显著抑制活性，分子对接证实其与DNA旋转酶B亚基(PDB:1aj6)存在强结合相互作用。该研究为开发新型抗菌药物提供了有前景的分子骨架。

　　

随着抗生素耐药性问题日益严峻，开发新型抗菌药物成为全球健康领域的重大挑战。传统抗生素的失效促使科学家将目光投向具有多重生物活性的杂环化合物，其中噻唑和嘧啶杂环因其独特的电子结构和广泛的药理活性备受关注。然而，现有抗菌药物的低效性和耐药性问题亟待解决，亟需开发具有新型作用机制的抗菌分子。

沙特阿拉伯Umm Al-Qura大学化学系的Jihan Qurban、Nashwa M.El-Metwaly等研究人员在《BMC Chemistry》发表了一项突破性研究，通过将噻唑、嘧啶和偶氮基团整合到单一分子框架中，设计合成了40种新型芳基偶氮-1,3-噻唑并嘧啶和芳基偶氮-1,3-噻唑并吡啶并嘧啶衍生物。研究团队采用多步合成策略，首先以julolidine-9-甲醛与芳基乙酰衍生物反应制备查尔酮中间体，随后通过环缩合反应构建关键的二氢嘧啶-2(1H)-硫酮和2-硫代-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮中间体，最终与肼酰氯衍生物偶联得到目标化合物。通过红外光谱(IR)、紫外光谱(UV)、核磁共振(¹H/¹³C-NMR)和质谱等技术对产物进行了全面表征。

抗菌活性评估显示，化合物11a、11b、7a和7b表现出最显著的抗菌效果。其中11a对S.aureus、E.coli和C.albicans的抑菌圈直径分别达到62±1.0 mm、47±0.5 mm和50±0.6 mm，对应的最小抑菌浓度(MIC)为5.9 μM、47.3 μM和23.6 μM。分子对接研究表明，这些活性化合物与细菌DNA旋转酶B亚基(PDB:1aj6)具有强结合能力，特别是11b与Gly 102和Lys 103残基形成了稳定的π-H相互作用，结合自由能达-7.3404 kcal/mol。密度泛函理论(DFT)计算进一步证实，活性化合物具有较低的HOMO-LUMO能隙(-0.07642至-0.09034 eV)，表明其高电子反应活性。

构效关系(SAR)分析揭示了影响抗菌活性的关键因素：苯并噻唑取代的衍生物(7a-b,11a-b)活性显著优于噻唑和吡啶类似物，这归因于苯并噻唑基团增强的芳香性和电子相互作用能力；4-氯苯基取代的衍生物(a系列)因吸电子效应和亲脂性优化表现出最佳活性；而吡啶并嘧啶骨架(10-13系列)比简单嘧啶衍生物(6-9系列)活性更高，这与其扩展的共轭体系增强靶标结合能力有关。

这项研究的重要意义在于：开发了一类结构新颖的噻唑并吡啶并嘧啶衍生物，其抗菌活性优于传统药物；通过分子水平研究阐明了作用机制，为靶向DNA旋转酶的抗菌药物设计提供了新思路；建立的构效关系模型可指导后续结构优化。该成果不仅为解决抗生素耐药性问题提供了潜在解决方案，也为杂环化合物的药物开发开辟了新途径。未来研究可进一步探索这些化合物在体内的药效学和毒理学特性，推动其向临床应用的转化。