动脉粥样硬化增强脂质体包裹溴隐亭治疗垂体瘤高泌乳素血症的精准疗效研究

本研究针对垂体瘤伴高泌乳素血症患者治疗中溴隐亭(Bro)血脑屏障(BBB)穿透效率低的问题，创新性利用动脉粥样硬化(AS)模型下BBB通透性改变的特点，通过脂质体纳米载体(NPs-Bro)结合鼻内给药途径，发现Oatp1a4转运体上调可显著增强Bro在丘脑的靶向递送，为合并血管硬化的垂体瘤患者提供了精准治疗新策略。

　　

在神经内分泌疾病领域，垂体瘤伴高泌乳素血症一直是临床治疗的难点。作为最常见的功能性垂体腺瘤，约40%患者面临溴隐亭(Bromocriptine, Bro)长期治疗带来的胃肠道副作用和血脑屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)穿透效率低的双重困境。更令人困惑的是，部分合并动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)的患者却显示出更好的药物响应，这一现象背后的机制始终未明。

南昌大学第二附属医院神经外科李诗永团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表的研究，首次揭示了AS病理状态下BBB内皮细胞Oatp1a4转运体上调的"双刃剑"效应。研究人员通过构建AS小鼠模型，结合单细胞转录组测序(scRNA-seq)技术，发现脂质体包裹的Bro(NPs-Bro)可借助鼻-脑通路突破BBB限制，在AS模型小鼠下丘脑实现21.01±1.28 ng/mg的药物蓄积，较正常小鼠提高2.5倍。这一发现为合并血管病变的垂体瘤患者提供了精准治疗的新范式。

研究采用多组学技术联用的创新方法：通过临床回顾性分析51例合并视网膜动脉硬化患者的术后PRL水平；建立ox-LDL诱导的体外BBB模型评估药物渗透性；采用LC-MS/MS定量脑区药物分布；运用10x Genomics平台完成19,383个脑血管细胞的单细胞测序；并通过雌激素诱导的垂体瘤模型验证治疗效果。

【研究结果】

1. 临床数据揭示AS患者对Bro更敏感
   对23例手术患者的分析显示，合并视网膜动脉硬化组(n=7)术后首日PRL即降至正常(102.5→20.52 ng/mL)，而非AS组(n=16)仍维持高值(106.9→68.26 ng/mL)，提示AS可能改变Bro的BBB渗透动力学。

2. 鼻内递送实现AS特异性脑靶向
   荧光标记显示NPs-Bro在AS小鼠鼻黏膜蓄积量提升3倍。HPLC检测证实AS模型下丘脑Bro浓度达21.01 ng/mg，显著高于野生型(8.25 ng/mg)，且优于游离药物组(2.18 ng/mg)。

3. 单细胞图谱揭示Oatp1a4关键作用
   scRNA-seq发现AS小鼠脑血管内皮细胞(EC)亚群EC_2显著扩增，其标志物Oatp1a4表达上调4.3倍。免疫荧光证实该转运体定位于BBB内皮，可能通过主动转运机制促进NPs-Bro入脑。

4. 动物模型验证治疗优势
   在雌激素诱导的垂体瘤模型中，NPs-Bro使AS小鼠血清PRL降低68%(vs 正常小鼠41%)；硫必利诱导的高PRL模型同样显示AS组疗效增强，且器官病理学证实纳米制剂安全性。

【结论与意义】
该研究首次阐明AS病理微环境通过上调Oatp1a4转运体增强纳米药物脑靶向的"疾病助力治疗"机制，突破性地将血管病变从治疗障碍转化为递送优势。临床转化方面，为合并心血管疾病的垂体瘤患者提供了"个体化纳米递送"的新思路；基础研究层面，揭示BBB内皮细胞异质性对药物转运的调控作用，为CNS靶向递送系统设计提供新靶点。这种巧用病理特征增强疗效的策略，可能拓展至其他神经退行性疾病的联合治疗领域。