p53通过调控SLC7A11/GPX4信号通路促进子痫前期滋养细胞铁死亡的机制研究

本研究针对子痫前期(PE)胎盘功能障碍的分子机制，揭示了p53通过抑制SLC7A11/GPX4通路促进滋养细胞铁死亡的关键作用。研究人员通过临床样本、细胞实验和动物模型证实，PE患者胎盘组织中p53表达上调导致脂质过氧化和铁积累，同时伴随血管生成因子VEGFA/PLGF下调。该发现为PE的早期诊断和治疗提供了新靶点，具有重要临床意义。

　　

子痫前期(PE)是威胁母婴健康的妊娠特有疾病，全球发病率高达5-7%，其特征性胎盘功能障碍与多种程序性细胞死亡密切相关。近年来，铁死亡(Ferroptosis)这种铁依赖性细胞死亡方式在PE中的作用逐渐受到关注，但具体机制尚未阐明。福建医科大学附属妇幼保健院的研究团队在《BMC Biology》发表重要成果，首次揭示肿瘤抑制蛋白p53通过调控SLC7A11/GPX4信号通路促进滋养细胞铁死亡，进而参与PE胎盘血管生成障碍的发病机制。

研究采用qRT-PCR、Western blot、免疫组化等技术检测临床样本，构建p53基因差异表达的滋养细胞模型，并通过L-NAME诱导的PE大鼠模型进行验证。结果显示：PE患者胎盘组织中铁死亡标志物MDA和总铁水平显著升高，电镜观察到典型铁死亡形态学改变；p53表达与SLC7A11/GPX4呈负相关，与VEGFR1正相关；体外实验证实p53+/+滋养细胞对铁死亡诱导剂Erastin更敏感，且血管生成能力受损；动物实验发现p53过表达组胎盘CD34表达降低，血管密度减少。

研究结果部分：

1. 滋养细胞对铁死亡的敏感性：通过浓度梯度实验证实Erastin可剂量依赖性增加滋养细胞ROS水平，且铁死亡抑制剂Fer-1能特异性阻断该效应。
2. PE病理状态下的滋养细胞铁死亡：PE组胎盘组织MDA和总铁含量较对照组显著升高，电镜显示线粒体嵴断裂、内质网扩张等铁死亡特征性改变。
3. p53调控SLC7A11/GPX4通路：CUT&Tag技术证实p53直接结合SLC7A11启动子抑制其转录，导致GPX4活性下降和脂质过氧化积累。
4. p53反应性增强介导血管生成障碍：p53+/+组胎盘VEGFA/PLGF表达降低，与CD34阳性细胞率呈显著负相关，HUVEC成管实验验证该机制。

这项研究创新性地阐明了p53-SLC7A11/GPX4轴在PE发病中的核心作用：缺氧应激激活p53，通过抑制system Xc^-系统（由SLC7A11和SLC3A2组成）减少胱氨酸摄取，削弱GPX4介导的脂质过氧化物清除能力，最终导致滋养细胞铁死亡和胎盘血管重塑异常。该发现不仅为PE的分子诊断提供新标志物，更为靶向干预铁死亡的治疗策略奠定理论基础，对改善妊娠结局具有重要临床价值。