GLUT1通过结合激活的EGFR调控其下游信号通路增强肿瘤细胞对EGFR-TKIs的敏感性

为解决肺癌治疗中EGFR-TKIs耐药性问题，南方科技大学研究人员揭示了GLUT1与磷酸化EGFR的相互作用机制。研究发现GLUT1通过结合EGFR的Y1068磷酸化位点调控RAS-RAF、AKT-mTOR等信号通路，并增强Osimertinib疗效。该研究为LUAD联合靶向治疗提供了新策略，具有重要的临床转化价值。

　　

论文解读

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中肺腺癌（LUAD）占比最高。尽管表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）如吉非替尼和奥希替尼已成为晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物，但获得性耐药问题严重限制了其长期疗效。现有研究表明，EGFR的异常激活是LUAD发生发展的关键驱动因素，但其与代谢调控蛋白之间的相互作用机制尚未完全阐明。

针对这一科学问题，南方科技大学的研究团队开展了系统研究。他们通过AlphaFold3结构预测、免疫共沉淀（Co-IP）、Western blot等技术，首次证实了葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）与磷酸化EGFR的特异性结合，并揭示了这种相互作用依赖于EGFR的Y1068位点磷酸化状态。研究进一步发现，GLUT1主要通过与EGFR胞外跨膜区（ETR）结合发挥作用，且这种结合需要EGFR完整的外显子8-16结构域。在功能层面，GLUT1能够显著调控EGFR下游的RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT-mTOR和JAK-STAT等多条信号通路，特别是在EGFR突变型细胞中表现出更强的调控作用。

为验证其临床转化价值，研究人员构建了H1975细胞皮下移植瘤模型，发现GLUT1抑制剂BAY-876与奥希替尼联合使用可显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积较单药组减少约60%（p<0.01）。机制研究表明，这种协同效应主要通过增强EGFR信号通路的抑制作用实现。该研究不仅阐明了GLUT1在EGFR信号调控中的新机制，还为克服EGFR-TKIs耐药提供了新的联合治疗策略。

主要技术方法

1. AlphaFold3结构预测分析GLUT1与EGFR的结合模式
2. Co-IP联合Western blot验证蛋白相互作用
3. RNA-seq分析GLUT1敲降后的差异表达基因
4. 小鼠皮下移植瘤模型评估联合治疗效果

研究结果
EGFR磷酸化状态决定GLUT1结合能力：研究发现，当使用EGFR-TKIs（如吉非替尼或奥希替尼）抑制EGFR磷酸化时，GLUT1与EGFR的结合显著减少；而使用EGF刺激EGFR活化后，这种结合明显增强。特别值得注意的是，只有当EGFR的Y1068位点发生磷酸化时，GLUT1才能与之结合，这表明磷酸化状态是这种相互作用的关键决定因素。

EGFR外显子8-16结构域是结合必需：通过构建不同EGFR截短体（如缺失外显子2-7的EGFRvIII和缺失外显子1-16的EGFRvI），研究者发现GLUT1只能与保留外显子8-16的EGFRvIII结合，而不能与EGFRvI结合。AlphaFold3预测也支持这一发现，显示EGFR的胞外区结构变化会影响GLUT1的结合。

GLUT1调控多条EGFR下游信号通路：在H1650（EGFR突变型）细胞中，敲降GLUT1可显著降低RAS、RAF、ERK、AKT、mTOR和STAT家族蛋白的磷酸化水平；而在H1299（EGFR野生型）细胞中，这种调控作用仅部分存在。GSEA分析进一步证实，GLUT1主要影响与细胞周期和癌症相关的信号通路，特别是在EGFR突变背景下。

联合治疗显著抑制肿瘤生长：动物实验表明，单独使用BAY-876或奥希替尼对肿瘤生长的抑制率分别为30%和45%，而两者联用可将抑制率提升至75%。肿瘤重量分析也显示联合治疗组较对照组减少约65%（p<0.001），且未观察到明显的毒性反应。

研究结论与意义
本研究首次揭示了GLUT1与EGFR之间的新型蛋白质相互作用，这种作用依赖于EGFR的磷酸化状态和外显子结构完整性。GLUT1不仅参与肿瘤细胞的葡萄糖代谢重编程，还能通过结合激活的EGFR调控其下游多条信号通路，从而促进肿瘤进展。这一发现为LUAD治疗提供了重要启示：通过同时抑制GLUT1和EGFR，可以克服单药治疗的局限性，显著提高疗效。特别是对于EGFR突变型患者，这种联合策略可能成为克服耐药的新选择。未来需要开展临床试验进一步验证这一联合方案的临床价值。

该研究体现了转化医学的重要价值，将基础研究发现（GLUT1-EGFR相互作用）与临床需求（克服TKI耐药）紧密结合，为肺癌治疗开辟了新思路。研究团队后续计划探索其他GLUT家族成员是否具有类似功能，并开发更特异的GLUT1抑制剂以优化治疗方案。