内质网-线粒体偶联应激通过eIF2α-ATF4-COX2通路增强间充质干细胞治疗类风湿性关节炎的疗效

为解决间充质干细胞(MSCs)治疗类风湿性关节炎(RA)时分泌功能丧失的临床难题，大连医科大学团队发现内质网应激(ERS)可通过PERK-eIF2α-ATF4通路激活线粒体应激，协同上调COX2表达，显著增强MSCs对Th1/Th17/Tfh细胞的免疫抑制能力。该研究发表于《Stem Cell Research》，为优化干细胞疗法提供了新靶点。

　　

类风湿性关节炎(RA)作为一种慢性自身免疫性疾病，全球患病率高达0.5%，其特征是关节滑膜炎症和进行性骨破坏。尽管现有药物如DMARDs能缓解症状，但长期使用易产生耐药性和不良反应。间充质干细胞(MSCs)因其卓越的免疫调节能力被视为RA治疗的新希望，但移植后细胞功能衰退成为临床转化的主要瓶颈。

大连医科大学的研究团队发现，内质网应激(ERS)预处理的MSCs能通过COX2/PGE2通路显著抑制RA致病性T滤泡辅助细胞(Tfh)，但其分子机制尚未阐明。为此，该团队在《Stem Cell Research》发表研究，揭示了ERS与线粒体应激协同激活ATF4的关键作用。

研究采用胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型和RA患者外周血样本，通过流式细胞术分析T细胞亚群，结合Western blot、qRT-PCR和线粒体膜电位检测等技术。生物信息学分析锁定ATF4为COX2的核心转录因子，通过siRNA敲降和过表达实验验证其功能；采用PERK抑制剂GSK2606414和线粒体蛋白酶OMA1干扰探明调控网络。

ERS-MSCs显著缓解关节炎症状
在CIA模型中，ERS预处理的脐带间充质干细胞(hUCMSCs)治疗组小鼠关节肿胀评分降低42%，病理显示滑膜增生和炎性因子TNF-α/IL-1β表达显著下调。流式检测发现其对脾脏Th1/Th17/Tfh细胞的抑制效率比未处理MSCs提高2.3倍。

ATF4是COX2表达的核心开关
通过TRRUST和Cistrome数据库交叉分析，从154个候选转录因子中鉴定ATF4可直接结合COX2启动子。实验证实TG诱导的ERS使ATF4表达升高3.8倍，其过表达使COX2 mRNA水平提升2.1倍，而siRNA敲降则削弱60%的COX2诱导能力。

PERK-eIF2α-ATF4轴的双重调控
ERS激活PERK促使eIF2α磷酸化(p-eIF2α)，但有趣的是，即使使用PERK抑制剂GSK，p-eIF2α仍保持基础活性。进一步研究发现线粒体应激蛋白酶OMA1通过切割OPA1触发线粒体分裂，独立激活eIF2α。双重阻断PERK和OMA1时，ATF4表达降低78%，证实ER-线粒体偶联应激的协同效应。

该研究首次阐明ERS-MSCs通过ER-线粒体互作增强治疗效果的分子机制：TG诱导的ERS通过PERK-p-eIF2α-ATF4轴上调COX2，同时钙离子外流引发线粒体膜电位(ΔΨm)下降和OMA1活化，形成正反馈循环。这种"双应激"调控策略为优化干细胞疗法提供了新思路——通过简单安全的预处理即可显著提升MSCs的免疫抑制功能，且无需基因编辑等复杂操作。尽管存在动物模型转化局限，该发现仍为RA等自身免疫疾病的细胞治疗开辟了创新路径。