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为明确 GLP-1RAs 与心律失常的因果关系，研究人员利用两样本 MR 分析等，对遗传代理的 GLP-1RAs 与 AF、心脏骤停及室颤风险关联研究，发现其可降低风险，为临床应用提供新视角。
在糖尿病的众多并发症中，心血管疾病是导致 2 型糖尿病（T2DM）患者死亡的主要原因，而心房颤动（AF，一种常见的心律失常）、心室颤动及心脏骤停更是严重威胁患者生命。尽管临床观察显示胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RAs）可能对心血管有保护作用，部分研究提示其或可降低心律失常风险，但这些观察性研究结果存在争议，因果关系尚不明确，亟需更可靠的证据来阐明 GLP-1RAs 与心律失常之间的真实联系。
为解决这一关键科学问题，南昌大学江西医学院第二附属医院、中山大学孙逸仙纪念医院等国内研究机构的研究人员开展了相关研究。他们利用孟德尔随机化（MR）这一基于遗传学的因果推断方法，从基因水平评估 GLP-1RAs 与房颤、心脏骤停和心室颤动的因果关系，研究成果发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》。
研究主要采用了以下关键技术方法：首先进行两样本 MR 分析，以 GLP1R 基因的顺式表达数量性状位点（cis-eQTLs）作为 GLP-1RAs 的遗传工具，这些遗传工具来自 eQTLGen Consortium 的数据。房颤的全基因组关联研究（GWAS）数据源自 FinnGen10，包含 50743 例病例和 210652 例对照；心脏骤停和心室颤动的数据则来自 GWAS Catalog，包含 1137 例病例和 380919 例对照。同时，还进行了贝叶斯共定位分析和多变量孟德尔随机化（MVMR）分析作为补充，以排除混杂因素影响并验证结果的可靠性。
研究结果
遗传工具的筛选与验证
研究从 eQTLGen Consortium 获取了 235 个与 GLP1R 基因表达相关的单核苷酸多态性（SNPs），经过严格筛选（包括 p 值 < 5×10-8、次要等位基因频率 > 1%、连锁不平衡过滤 r2<0.01 等），最终确定 12 个独立 SNPs 作为遗传工具，每个工具的 F 统计量均超过 40，表明其具有较强的关联性和可靠性。阳性对照分析显示，这些遗传工具与 2 型糖尿病（T2DM）和体重指数（BMI）降低显著相关，验证了其作为 GLP-1RAs 代理的有效性。
孟德尔随机化分析结果
两样本 MR 分析显示，遗传代理的 GLP-1RAs 与房颤风险降低显著相关，优势比（OR）为 0.78（95% 置信区间 [CI]=0.71-0.85，p=4.45×10-8）；与心脏骤停和心室颤动风险降低也显著相关，OR=0.60（95% CI=0.42-0.85，p=0.0039）。多种 MR 方法（如逆方差加权法 IVW、MR-Egger、加权中位数等）结果一致，且未检测到异质性或水平多效性，敏感性分析（MR-PRESSO 和留一法分析）显示结果稳健，不受单个 SNP 影响。
贝叶斯共定位分析
共定位分析显示，遗传代理的 GLP-1RAs 与房颤、心脏骤停和心室颤动之间不存在共享的遗传变异，假设 4 的后验概率（PP.H4）分别为 0.007 和 0.018，表明这些关联并非由共同的遗传因素驱动，可能存在独立的作用机制。
多变量孟德尔随机化分析
在调整 BMI 和 T2DM 后，MVMR 分析显示遗传代理的 GLP-1RAs 对房颤（OR=1.06，95% CI=0.60-1.89，p=0.848）和心脏骤停及心室颤动（OR=1.28，95% CI=0.36-4.52，p=0.705）的风险无显著影响，提示 BMI 和 T2DM 可能是部分中介因素，GLP-1RAs 的抗心律失常作用可能部分通过改善代谢指标（如体重、血糖）间接实现。
研究结论与讨论
本研究通过孟德尔随机化分析提供了强有力的证据，表明遗传代理的 GLP-1RAs 与房颤、心脏骤停和心室颤动风险降低存在因果关系。尽管共定位分析未发现共享遗传变异，但 GLP-1RAs 的多效性作用（如改善心肌代谢、减轻炎症、调节自主神经功能等）可能通过多种途径降低心律失常风险。此外，研究结果与既往部分临床观察和 Meta 分析一致，进一步支持 GLP-1RAs 在心血管保护中的潜在价值。
该研究的重要意义在于，首次从遗传学角度明确了 GLP-1RAs 与心律失常的因果关系，为临床应用 GLP-1RAs 预防糖尿病患者的心律失常提供了新的理论依据。然而，研究也存在一定局限性，如仅基于欧洲人群数据，可能限制结论的普适性；未探讨不同 GLP-1RA 药物的差异；MVMR 分析因工具变量数量减少可能存在偏倚等。因此，亟需大规模随机对照试验（RCTs）进一步验证这些结果，并深入探究其具体作用机制，以推动 GLP-1RAs 在心血管疾病预防中的精准应用。
