编辑推荐：
为探究遗传变异对內源性大麻素系统（ECS）基因表达的影响，研究人员分析多数据库及子宫内膜样本，发现 ECS 基因表达具组织特异性，女性生殖系统影响较少，子宫内膜中 FABP3 等受显著调控，为个体化治疗提供依据。
在医学领域，內源性大麻素系统（endocannabinoid system，ECS）如同一位神秘的 “调控大师”，其由脂质分子、受体、合成及降解酶等组成，在细胞增殖、炎症反应、疼痛感知等诸多生理过程中扮演着关键角色。尤其是在妇科疾病如子宫内膜异位症、不孕等的发病机制中，ECS 被视为极具潜力的治疗靶点。然而，如同打开宝藏的钥匙存在差异，人们发现不同个体对大麻素类药物的反应千差万别，部分患者疗效显著，部分却收效甚微，甚至出现副作用。这背后究竟隐藏着怎样的秘密？越来越多的证据表明，遗传变异可能是导致这种个体差异的重要因素，但遗传变异如何影响 ECS 基因表达，是否存在组织特异性调控，在女性生殖系统中又有何独特表现，这些问题一直困扰着科研人员。为了揭开这些谜团，来自澳大利亚皇家布里斯班妇女医院、昆士兰大学等机构的研究人员开展了一项具有开创性的研究，相关成果发表在《Journal of Cannabis Research》上。
研究人员为了深入探究遗传变异对 ECS 基因表达的影响，采用了多维度的研究策略。首先，他们从公开数据库中获取数据，包括 eQTLGen 数据库中 31684 名参与者的血液样本数据，GTEx 数据库中 838 名捐赠者 49 种组织的基因表达和基因型数据，同时结合了自己团队拥有的 206 份子宫内膜样本的内部数据库。在技术方法上，主要运用了表达数量性状位点（expression quantitative trait loci，eQTL）分析，通过 cis-eQTL 分析（定义为位于基因起始和终止位置 ±250kb 内的单核苷酸多态性（SNP））和线性回归模型，来评估遗传变异与 ECS 基因表达之间的关联。
系统水平的遗传影响
通过对 eQTLGen 数据库的分析，研究人员在血液样本中发现了遗传变异对 ECS 基因表达的广泛影响。在 70 个预先选定的 ECS 基因中，有 49 个基因受到超过 33000 个 FDR 显著的 eQTL 影响，其中 22020 个 eQTL 通过了 Bonferroni 校正。进一步按功能分类分析发现，降解酶类基因受遗传调控的比例最高，12 个降解酶基因中有 11 个（91.7%）存在 eQTL，如 FAAH、MGLL 等，这表明遗传变异可能通过影响这些酶的表达，进而调控内源性大麻素在血液中的代谢和生物活性时间。
组织特异性遗传调控
利用 GTEx 数据库，研究人员对 49 种组织中的 ECS 基因表达进行分析，发现 eQTL 的分布具有显著的组织特异性。除 PLA2G2E 基因外，其余 69 个 ECS 基因在不同组织中均检测到 eQTL。其中，阳光暴露的皮肤、食管黏膜、甲状腺等组织中受调控的 ECS 基因数量较多，而肾脏皮质、子宫、阴道等组织中受调控的基因数量较少。从生理系统分类来看，生殖系统中女性生殖系统受遗传调控的 ECS 基因数量（平均 13.5 个）明显少于男性（平均 34.5 个），这提示女性生殖系统可能对遗传变异具有一定的抗性或独特的调控机制。
子宫内膜中的遗传调控
在子宫内膜样本的研究中，研究人员聚焦于 40 个高表达的 ECS 基因。通过 Bonferroni 校正，发现脂肪酸结合蛋白 3（fatty acid-binding protein 3，FABP3）基因存在一个显著的 cis-eQTL（rs115552871），该基因编码的蛋白质是一种细胞内转运蛋白，负责将内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺（AEA）从质膜运输到细胞内的 FAAH 酶进行灭活。此外，还有 14 个 FDR 显著的 eQTL 影响 13 个 ECS 基因，涉及合成酶、降解酶和转运蛋白等类别，如 PLC、PLA2、ABHD4 等基因。值得注意的是，子宫内膜中未检测到受体基因的显著 eQTL，这可能表明在该组织中，遗传调控主要通过影响内源性大麻素的合成、转运和降解过程来发挥作用。
综合研究结果表明，遗传变异对 ECS 基因表达的影响具有显著的组织特异性，不同组织中受调控的基因数量和功能存在差异，女性生殖系统呈现出独特的调控模式。子宫内膜中 FABP3 基因的遗传变异可能通过影响 AEA 的转运和代谢，进而影响内源性大麻素的生物活性，为子宫内膜异位症等妇科疾病的发病机制和治疗提供了新的靶点。该研究首次系统地分析了遗传变异对 ECS 基因转录的影响，揭示了个体间差异的遗传基础，为基于 ECS 的个性化治疗提供了重要的理论依据。例如，通过检测患者 FABP3 等基因的变异情况，有望预测其对大麻素类药物的反应，制定更精准的治疗方案。同时，研究也指出了当前研究的局限性，如样本主要来自欧洲血统人群，未来需要更多样化人群的数据来验证这些发现，以推动 ECS 靶向治疗在临床中的广泛应用。
