卡格列净通过调控AMPK/HIF-1α/YAP-1/TAZ信号通路抑制大鼠CDD/DEN/TAA诱导的肝癌发生：机制与治疗潜力

针对肝癌（HCC）治疗耐药性高、预后差的问题，埃及国家研究中心的Hany M. Fayed团队通过大鼠模型探究了SGLT2抑制剂卡格列净（CANA）的抗癌机制。研究发现，CANA通过激活AMPK、抑制HIF-1α/YAP/TAZ通路，显著改善肝功能、氧化应激及肿瘤标志物水平，为HCC治疗提供了新策略。论文发表于《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》。

　　

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年新增病例超过80万，其中80%-90%为肝细胞癌（HCC）。尽管手术和化疗是主要治疗手段，但五年复发率超过50%，总体生存率仅18%。耐药性和晚期诊断是当前治疗面临的核心挑战。肝癌的发生与慢性炎症、代谢紊乱（如糖尿病和非酒精性脂肪肝）及环境毒素密切相关，但具体分子机制尚未完全阐明。近年来，Hippo信号通路的核心效应分子YAP/TAZ被发现在多种癌症中异常激活，而能量传感器AMPK（AMP-activated protein kinase）可通过抑制YAP/TAZ发挥抑癌作用。与此同时，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂卡格列净（CANA）除降糖外，还被报道具有抗肿瘤潜力，但其在肝癌中的作用机制仍需深入探索。

为填补这一研究空白，埃及国家研究中心的Hany M. Fayed团队在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》发表了一项开创性研究，通过胆碱缺乏饮食（CDD）联合二乙基亚硝胺（DEN）和硫代乙酰胺（TAA）诱导的大鼠肝癌模型，系统评估了CANA的治疗效果及其分子机制。研究采用15周诱导期建立肝癌模型，随后给予10 mg/kg和20 mg/kg剂量CANA治疗6周。关键技术包括：酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清肿瘤标志物（AFP、AFU、CEA）和肝组织信号分子（AMPK、HIF-1α等）；实时定量PCR分析基因表达；肝组织H&E染色和免疫组化（检测PCNA增殖标志物和凋亡蛋白caspase-3）；以及氧化应激指标（MDA、GSH、SOD）的生化测定。

研究结果
肝功能与氧化应激改善
HCC模型组血清ALT、AST和GGT水平分别飙升至对照组的479.7%、485.6%和678.3%，而20 mg/kg CANA治疗使其分别降至HCC组的46.7%、50.8%和55.8%。肝组织氧化应激标志物MDA升高890.4%，而CANA高剂量组将其降至13.9%，同时抗氧化酶SOD和GSH水平恢复至接近正常（p≤0.05）。

肿瘤标志物与信号通路调控
CANA显著降低AFP（1051.8%→21.2%）、AFU（983.1%→24.3%）和CEA（388.3%→31.6%）水平（p≤0.05）。机制上，CANA激活AMPK（表达量提升480%），抑制HIF-1α（549.2%→21.1%）和下游效应分子YAP1（423.1%→25.6%）、TAZ（303.2%→36.8%），并降低促纤维化因子TGF-β1（985.5%→30.9%）。

组织病理学与细胞增殖抑制
HCC组肝脏呈现严重结节性病变（+++），而CANA治疗组仅显示轻度纤维化（+）或完全正常。免疫组化显示，CANA使增殖标志物PCNA表达减弱，凋亡蛋白caspase-3表达增强，证实其双重抑制增殖/促进凋亡的作用。

讨论与意义
该研究首次揭示CANA通过AMPK/HIF-1α/YAP-1/TAZ轴抑制肝癌的多靶点机制：

1. 代谢重编程：CANA通过激活AMPK（能量传感器）抑制mTOR通路，阻断HIF-1α介导的糖酵解，切断肿瘤能量供应；
2. 表观调控：下调致癌转录因子YAP/TAZ（Hippo通路效应分子），减少TEAD介导的增殖基因表达；
3. 微环境改善：降低STAT3（信号转导与转录激活因子3）磷酸化，抑制炎症因子IL-6/IL-22的促癌作用。

临床转化价值在于：

• 为合并糖尿病的HCC患者提供“降糖-抗癌”双重获益方案；
• 克服传统化疗耐药，CANA与顺铂联用可诱导铁死亡（ferroptosis）；
• 低毒特性（SGLT2抑制剂已用于临床）加速临床转化进程。

局限性包括大鼠模型与人类HCC异质性差异，以及长期用药安全性需进一步验证。未来研究可探索CANA与免疫检查点抑制剂的协同效应，或针对YAP/TAZ高表达亚型患者的精准治疗策略。