儿童肿瘤患者肾小球滤过率测量新策略：基于群体药代动力学模型的51Cr-EDTA与99mTc-DTPA清除率等效性研究

为解决51Cr-EDTA停产导致的儿科肾小球滤过率（GFR）监测难题，法国图卢兹癌症研究中心团队通过群体药代动力学（PPK）模型，首次在儿童肿瘤患者中验证了99mTc-DTPA与51Cr-EDTA清除率的等效性（偏差仅-0.9%±11.4%），为临床替代方案选择提供了循证依据。

　　

论文解读

在儿科肿瘤治疗中，化疗药物如顺铂和异环磷酰胺的肾毒性监测至关重要，而准确测量肾小球滤过率（GFR）是评估肾功能的核心指标。数十年来，铬-51-乙二胺四乙酸（⁵¹Cr-EDTA）清除率被视为GFR测量的金标准之一，但2018年欧洲供应商停产导致临床陷入困境。尽管锝-99m-二乙三胺五乙酸（^99mTc-DTPA）作为替代方案在成人中已被证实等效，但儿童群体缺乏直接比较数据。这一空白不仅影响临床决策，更可能因测量偏差导致化疗剂量调整失误。

为解决这一关键问题，法国图卢兹癌症研究中心Matthieu Gracia团队联合儿科肿瘤科与核医学科，创新性地采用群体药代动力学（Population Pharmacokinetics, PPK）方法，对59名接受肾毒性化疗的儿童（40名使用⁵¹Cr-EDTA，19名使用^99mTc-DTPA）进行跨组分析。研究通过建立包含血清肌酐（Scr）、胱抑素C（PcysC）和体重（BW）的多变量模型，首次量化了两种放射性示踪剂在儿童中的测量差异。论文发表于《Pediatric Nephrology》，为儿科GFR监测提供了高等级循证证据。

关键技术方法
研究采用单室PPK模型，通过NONMEM软件同步分析两种同位素的清除率（CL）和分布容积（V）。关键创新点包括：1）引入二元协变量“MES”区分测量方法；2）纳入Scr、PcysC和BW作为固定效应；3）采用交叉验证策略消除组间基线差异（如DTPA组平均体重更高）。数据来源于两项前瞻性研究（Cysped和CysPedVal），所有患儿接受标准化同位素注射（⁵¹Cr-EDTA固定剂量2.072 MBq，^99mTc-DTPA按体重分级给药）及四点采血（90-150分钟）。

研究结果

模型验证与参数优化
最终模型显示，典型CL值遵循CYSPED方程：CL=80.8×(Scr/42.25)^-0.568×(PcysC/0.76)^-0.295×(BW/34.3)^+1.06。删除任一协变量均导致目标函数值（OFV）显著升高（p<0.01），证实Scr、PcysC和BW的必要性。模型拟合优度良好，⁵¹Cr-EDTA和^99mTc-DTPA的残差变异系数分别仅为4.99%和7.18%。

测量方法等效性
MES协变量参数（CL：-0.009±0.114；V：+0.017±0.143）表明，两种方法差异无统计学意义（偏差-0.9%±11.4%）。这一结果与成人数据（如Biggi报道的2.9%偏差）高度一致，且通过多模型比较证实：仅当包含全部三协变量时，偏差最小（-0.009% vs. 单协变量模型的-0.215%）。

临床适用性验证
扩展至59例患者的CYSPED方程（原基于40例）参数稳定性高，GFR估算误差从Schwartz方程的45.8%降至11%。尤其对于骨肉瘤（占队列55.9%）等需长期肾毒性监测的患儿，该模型可减少重复同位素检测。

结论与意义
本研究通过PPK模型破解了儿科GFR测量的三大难题：1）首次在儿童中证实^99mTc-DTPA可完全替代⁵¹Cr-EDTA，解决了供应链断裂引发的临床危机；2）创新性地将PPK应用于不同化合物比较，为类似药代动力学研究提供了方法论范式；3）优化的CYSPED方程（整合Scr、PcysC和BW）较传统Schwartz公式显著提升准确性，特别适用于化疗期间动态监测。

值得注意的是，虽然同位素清除率仍是肾移植等精准评估的首选，但本研究为常规监测提供了更灵活的方案。未来方向包括验证模型在慢性肾病患儿中的适用性，以及探索人工智能辅助的PPK分析。这项来自图卢兹的跨学科合作，不仅填补了儿科肿瘤学实践空白，更推动了药代动力学方法学的边界拓展。